Dendritic Cell and T Cell Therapy Targeting Renal Cell Carcinoma

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)計畫之研究目標如下: (1)將RCC病患之樹突細胞(dendritic cells，DCs)以高效能慢病毒載體(lentiviral vectors，LVs)轉入RCC特異性抗原及免疫調節分子進行修飾﹔(2)觀測此樹突細胞對於功能性毒殺型T細胞(cytotoxic lymphocytes，CTLs)之活化能力及此CTLs對腫瘤細胞的阻殺性。本實驗室先前研究指出，RCC病患體內之免疫抑制調節T細胞(regulatory T cell，Treg)具有較高之活性。此外，於老鼠肝癌模式中，我們利用慢病毒載體使樹突細胞表現高度腫瘤相關抗原(tumor-associated antigens，TAAs)，並以此作為疫苗可成功消除具特異性抗原之腫瘤細胞。因此我們推論以RCC特異性抗原修飾之樹突細胞在治療RCC的重要性和潛力。最佳化的腫瘤抗原呈現及有效活化宿主免疫系統，將成為癌症免疫療法成功與否的關鍵步驟。樹突細胞為一具有共同活化(co-stimulatory)分子、吸附分子(adhesion)及主要組織相容性複合體(MHC)之抗原呈現細胞，這些分子對於免疫反應的初始化及再活化都扮演重要的角色。此外，樹突細胞可藉由釋出白細胞介素12(IL-12)促使免疫反應朝向消除腫瘤細胞的第一型T細胞(Th1)反應發展。所以利用慢病毒載體將必須之免疫調節分子轉入樹突細胞，對於克服已存在之腫瘤細胞免疫耐受性益顯重要。為了克服存在於RCC病患體內的免疫耐受性，我們建構了一個嶄新的方法，包括以慢病毒載體將先天性免疫調節因子(防禦素，defensin)、適應性免疫調節因子(calnexin)轉入樹突細胞，同時施以抗CTL相關蛋白4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4)之抗體，藉以達到活化免疫系統的目的。此種方法最關鍵的步驟在於如何有效產生帶有免疫調節因子的樹突細胞。共同合作實驗室已證實，慢病毒作為基因載體可完全克服以往基因轉入樹突細胞的困難，且此修飾過後的樹突細胞可用於活化專一性腫瘤毒殺之CTLs。此外，具有治療性的樹突細胞在送回病患體內之前可先在體外進行安全性的評估。我們利用已建立完成之慢病毒載體基因轉入技術、體外樹突細胞培養方法及免疫活化平台，提出臨床試驗之前期計畫。此計畫的方針如下: (1)以慢病毒載體建立具RCC專一性抗原呈現之樹突細胞﹔(2)證明修飾過的樹突細胞可引發較強CTLs毒殺腫瘤細胞的能力﹔(3)測試以此平台篩選出之高度專一性CTLs對於不同種類RCC的交叉反應性。本研究計畫主持人及共同研究者多年來一直致力於研發嶄新的癌症治療方針及模式，認為有效的癌症治療其關鍵在於克服腫瘤免疫耐受性以及引發有效對抗腫瘤細胞的免疫反應。慢病毒載體基因轉入的技術以及體外樹突細胞和T細胞共同培養系統可進一步增強這些方法的應用性。結合科學家及醫生團隊，我們將測試此種平台應用於臨床治療之有效性，期許未來在各類癌症治療上有很大的助益。

Project ID:PC9508-1882
External Project ID:NSC95-2320-B182-045