Development of Immunotherapies on Autoimmune Hemolytic Anemia

大部分自體免疫疾病的致病機制至今不明，因此目前治療的方式主要是依賴抑制免疫反應的藥物，並無法根治有害的免疫反應。最近我們以紐西蘭黑鼠(New Zealand Black，NZBmouse) 發生自發性 (spontaneous)自體免疫溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)為模式，深入探討該自體免疫疾病的致病機制時，發現紅血球自體抗原Band 3 可造成過度活化的自體免疫反應，其中被活化的CD4+ T 細胞釋放大量的丙型干擾素(gammainterferon, IFN-γ)，同時在這些小鼠的紅血球上，可偵測到 IgG2a 的自體抗體，顯示第一輔助型T 細胞的反應與紐西蘭黑鼠發生自發性自體免疫溶血性貧血有關。當施與具有抗原決定位置(epitope)的自體抗原Band 3 的短鏈氨基酸時，可引發黏膜性免疫耐受力，調控不當之免疫反應，進而改善疾病。然而，這種新技術所引發之免疫機制未明，療效亦有大幅改善的空間，因此本研究課題自92 年始持續研發並改良該免疫療法，結合分子生物學技術來增強特定免疫調控分子之表現，期能特異性地調控自體免疫反應之發生，進而治療疾病，同時開發診斷疾病病程、監測疾病惡化或評估治療療效的準則。本研究的三個主要方向歸納如下:1. 初步研究成果發現，在發病初期的紐西蘭黑鼠，投以自體抗原之特定短鏈氨基酸時，可有效改善疾病的症狀，並大量引發interleukin (IL)-4 及部分IL-10 的釋放；在本研究專題中，我們將輔以基因疫苗方式(DNA vaccine)來增強細胞激素的參與，改良本短鏈氨基酸療法的療效，並進一步瞭解該免疫療法及自體免疫疾病的發生機制。2. 另一方面，初步的實驗數據顯示紐西蘭黑鼠內具有相較於一般健康小鼠為少的調節性T 細胞；而已知調節性T 細胞的發生與IL-10 常有直接的相關性，因此在本研究課題中，我們將試圖瞭解調節性T 細胞在目前發展的免疫療法及該自體免疫疾病的病理發生中所扮演的角色。3. 此外，Flt-3L 被報導可有效調節免疫反應，在前一年度的研究準備工作中，我們已成功地發展出結合Flt-3L 及Band 3 自體抗原的基因疫苗；本研究專題則將進一步應用該疫苗，期以大量活化抗原耐受性的抗原呈獻細胞或其他免疫調節反應，來發展特異性之免疫療法。

Project ID:PC9308-1005
External Project ID:NSC93-2314-B182-075