Effect of C18 Fatty Acids on Inflammatory Mediator Release in Human Neutrophils (II)

從基礎到臨床，以及流行病學的調查，都觀察到脂肪酸或脂肪酸衍生物對細胞很重要。儘管如此，C18 脂肪酸調節人類嗜中性白血球的生理功能仍未瞭解。嗜中性白血球是身體對抗細菌或黴菌等微生物侵入的第一線防禦細胞。可是，當嗜中性白血球過度活化或調控不當時，反而會造成宿主細胞和組織的損傷而引發發炎反應。所以如能抑制嗜中性白血球的不適當或過度活化將對發炎性疾病有益。我們的初步結果顯示： cis 型態不飽和脂肪酸有濃度梯度抑制formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine (FMLP)誘發人類嗜中性白血球釋放超氧自由基和彈性蛋白.的現象，但是飽和脂肪酸和trans 結構的C18 脂肪酸則不具有作用。有趣地，隨著雙鍵數目增加，不飽合脂肪酸抑制效果逐漸減弱；同時若不飽和脂肪酸具有酯類其抑制效果喪失。這些脂肪酸不具有抗氧化作用和直接清除超氧自由基的能力。此外，PKA 的抑制劑並不影響cis 型態不飽和肪酸的抑製作用，並且cis 型態不飽和肪酸也不影響AC/cAMP/PDE 的訊息路線；這些結果說明脂肪酸的抑制效果不是經由影響cAMP/PKA 路徑而來。以FMLP 刺激嗜中性白血球，會造成[Ca2+]i 明顯的增加，cis 型態的不飽和肪酸不影響FMLP 的[Ca2+]i 增加現象，卻會加速其鈣離子回復的現象，但是飽和脂肪酸和trans 結構的C18 脂肪酸則不具有作用。以上結果顯示，脂肪酸抑制嗜中性白血球功能的作用可能是加速其鈣離子排空來影響細胞內鈣離子濃度，進而抑制超氧自由基和彈性蛋白.的釋放現象。我們的數據將有助於提供C18 脂肪酸的化學結構與調節嗜中性白血球功能的關係；當然這些結果也證實我們認為C18 脂肪酸有抗發炎潛力的假設。刺激Gi 蛋白偶合的FMLP接受體，活化phospholipase (PL)C，分解phosphatidylinositol4,5-bisphosphate 形成inositol trisphosphate 和diacylglycerol，再分別增加細胞內鈣離子濃度與protein kinase C 的活性。鈣離子與protein kinase C 在嗜中性白血球活化的過程中扮演協同的角色。另外，MAP kinase，tyrosine phosphorylation，以及PI3K 也和嗜中性白血球活化有關。綜上，本計畫的主要目標是：(1) 研究C18 脂肪酸對FMLP 在人類嗜中性白血球所引起的細胞內鈣離子的調節功能與機轉。(2) 瞭解細胞內訊息傳遞分子：如PLC, calcium, MAP kinase, tyrosine phosphorylation, and PI3K，在C18 脂肪酸調節人類嗜中性白血球功能的角色。(3)分析C18 脂肪酸的代謝產物對人類嗜中性白血球功能的影響。

Project ID:PC9508-1888
External Project ID:NSC95-2320-B182-051