Effect of C18 Fatty Acids on Inflammatory Mediator Release in Human Neutrophils

本計畫將研究C18 脂肪酸調節人類嗜中性白血球呼吸爆破、去顆粒以及凝集反應的功能與機轉。嗜中性白血球在宿主免疫功能有著非常重要的角色，不過嗜中性白血球也和許多發炎性疾病有關連，如：類風濕性關節炎，缺血再灌流的傷害，慢性阻塞性肺部疾病，以及氣喘等。在各種刺激物存在下，被活化的嗜中性白血球會分泌許多種細胞毒素，如：超氧自由基（活性氧屬的前驅物），顆粒性蛋白脢，以及生物活性脂質。理論上，抑制嗜中性白血球過度或不適當活化的藥物可以用來治療發炎性疾病。從基礎到臨床，以及流行病學的調查，都觀察到脂肪酸或脂肪酸衍生物對細胞很重要。一般認為，維持脂肪酸恆定的做法會是治療心血管疾病與發炎性疾病的有效方法。脂肪酸不僅可以作為細胞能量的來源，也和許多生理功能有關，如：吞噬作用/胞吐作用，離子通道調節，DNA 聚合脢抑制，以及基因表現的調節等。儘管如此，C18 脂肪酸調節人類嗜中性白血球的生理功能仍未瞭解。在各種不同的條件下，C18 脂肪酸促進或抑制人類嗜中性白血球功能的文獻都有。此外，C18 脂肪酸的化學結構與其調節嗜中性白血球功能的關係也不清楚。我們的初步實驗結果顯示，cis 結構但非trans 結構的C18脂肪酸具有較強抑制formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine (FMLP)誘發人類嗜中性白血球釋放超氧自由基的作用與加速其鈣離子回復的現象。相信這些結果，將有助於提供C18 脂肪酸的化學結構與調節嗜中性白血球功能的關係，以及瞭解鈣離子在其中的角色。刺激Gi 蛋白偶合的FMLP接受體，活化phospholipase (PL)C，分解phosphatidylinositol4,5-bisphosphate 形成inositol trisphosphate 和diacylglycerol，再分別增加細胞內鈣離子濃度與protein kinase C 的活性。鈣離子與protein kinase C 在嗜中性白血球活化的過程中扮演協同的角色。相反地，增加細胞內cAMP 的濃度卻會抑制嗜中性白血球的功能。綜上，本計畫的主要目標是：(1) 研究C18 脂肪酸調節人類嗜中性白血球呼吸爆破、去顆粒以及凝集反應的功能與機轉。(2) 瞭解細胞內訊息傳遞在C18 脂肪酸調節人類嗜中性白血球功能的角色。(3) 分析C18 脂肪酸化學結構與藥理活性的關係(structure activitiesrelationships)。(4) 研究NADPH oxidase 活性，鈣離子通道，以及cAMP 濃度的相關訊息路徑在C18 脂肪酸活性的角色。

Project ID:PC9408-1412
External Project ID:NSC94-2320-B182-051