Gender Difference in the Oxidative Stress-Associated Endothelial Dysfunction---Potential Role of NAD(P)H Oxidase

雖然動物實驗及臨床觀察顯示雌性及動情素（E2）具心血管保護功能，動情素作用機轉仍不明白。在大多血管疾病中氧化壓力相關之內皮功能失調（endothelial dysfunction）清楚呈現，且主要原因是較差之一氧化氮的生物活性（bioavailability of NO），並非NO之產生率。近年證據顯示血管NADPH oxidase為重要活性氧（ROS）之來源，故可合理假設E2之部份作用在抑制該，降低氧化壓力，增進NO生物活性。由於NO與ROS需維持動態精準之平衡，探討此問題需瞭解下列三方面之要素：ROS及NO之產生，重要參與之活性及表現，失去平衡造成之內皮功能失調及氧化傷害。我們將探討原發性高血壓（已知發生氧化壓力相關之內皮失調）及巴拉刈（paraquat）處理（已知氧化傷害）大白鼠之性別差異與去卵巢及補充E2之結果。自實驗組及對照組取得主動脈血管環，測量其收縮及內皮依賴性鬆弛（EDR），SOD引發之鬆弛，抑制NO合成（eNOS）引發之收縮（即內皮衍生NO或EDNO）作為血管功能指標。並自血管環利用lucigenin引發之冷光（LECL）測量ROS產生及NAD(P)H oxidase活性與氣態冷光測量NO產量。同時測量血管NAD(P)H oxidase (p22-phox)及eNOS蛋白，抗氧化SOD, catalase及glutathione peroxidase之蛋白與活性。最近實驗觀察指出E2可活化PI3K/Akt途徑刺激eNOS，故PI3K/Akt蛋白及活性亦將測量。此三年計畫將研究E2是否可：(1).降低NAD(P)H oxidase產生之ROS，增進NO活性而改善內皮功能；(2).增強PI3K/Akt活性，增進NO活性，強化內皮功能；(3).活化抗氧化（如SOD等）而降低氧化壓力，增加NO活性。研究結果可釐清E2在自發性高血壓及巴拉刈引發之氧化壓力相關之內皮失調中的保護作用機轉。

Project ID:PC9308-2040
External Project ID:NSC93-2320-B182-017