HSP70 Improves Islet Beta-Cell Survival after Transplantation

第一型或稱青少年型糖尿病為一種自體免疫性疾病。這種疾病一般認為是因為自身免疫系統攻擊並殺死體內分泌胰島素之胰臟細胞，而導致胰島素無法足夠分泌。相關研究顯示胰島細胞(islet cells)毀壞與細胞激素(cytokine)激發出誘導型NOS (inducible NOS)所生成出大量一氧化氮(NO)有關。過多之NO 和自由基造成胰臟之胰島細胞的細胞傷害，乃是透過抑制粒線體活性、誘導DNA 之損傷及活化細胞凋亡(apoptosis)相關之訊號傳遞。近日研究也顯示預熱處理下(heat shock preconditioning)可以保護細胞對抗細胞激素所誘導之死亡。此外，持續性大量表現熱休克蛋白七十型(HSP70)可以增加細胞抵抗NO 所引發胰島細胞受損，及穩定性轉染反義(antisense)之HSP70 則很明顯降低粒線體的活性。這些證據強烈顯示大量表現HSP70 在胰島細胞可能可以增加細胞在移植後的存活。儘管HSP70 擁有保護細胞對抗細胞激素所誘導之死亡，持續性大量表現HSP70 也存有一些副作用，例如細胞生長遲緩及干擾訊號傳遞途徑。若有效調控HSP70 表現的時機，將可避免這些不良的效果。因此，我們擬進一步建立調控式大量表現HSP70 (以誘導型NOS 的啟動子調控；只有在細胞激素刺激時才大量表現)在胰島細胞的系統來探討其抵抗細胞激素所誘導之死亡。本研究計劃主軸有三方向:1. 結合HSP70 基因在誘導型NOS 的啟動子調控下，測試細胞激素所誘導之HSP70 大量表現可否保護胰島細胞對抗細胞激素所誘導之死亡。2. 研究HSP70 蛋白在胰島細胞之保護機制3. 利用HSP70 基因之慢病毒載體(lentiviral vector)感染成年大鼠的胰島細胞，來進一步證實它保護細胞對抗細胞激素所誘導之死亡。此研究將會提昇我們對利用調控式大量表現HSP70 之保護效果之瞭解，進而，這種新穎的研究計劃將可引導出針對胰島移植之基因治療的新方向。

Project ID:PC9408-1397
External Project ID:NSC94-2320-B182-035