Immunopathogenesis of Premature Respiratory Distress Disease

  • Yang, Kuen-Der Dah (PI)

Project: Ministry of Health and WelfareMinistry of Health and Welfare Commission Research

Project Details

Abstract

隨著醫學的進步,早產兒的存活率已經大為提高。但這些存活下來的早產兒多半伴隨有肺部窘迫,而需要呼吸器治療或依賴氧氣生存,對家庭和社會帶來經濟、身體和精神的負擔;而且會消耗大量的醫療保險經費。目前已知呼吸器和表面張力劑的使用已可減少早產兒早期依賴呼吸器的程度,但因為影響早產兒肺部損傷和發炎反應仍不清楚,所以仍然沒有辦法有效預防或治療其肺部損傷發炎所產生的急性和慢性窘迫疾病。在這個整合計劃中我們結合了新生兒科專家、免疫學家、分子生物學家、和產科專家共同合作,進行三年早產兒呼吸窘迫疾病之免疫致病原理及其防冶之研究。研究目的是要達成下列三項目標: 1. 第一個研究目標是去動態監測氧游離根、氮游離根與抗游離根物質在早產兒氣管分泌液中之變化與早產兒慢性肺病好壞間之相關性。2第二個研究目標是研究氣管內白血球之特異性與非特異性免疫反應之變化與早產兒肺部疾病之關係。3第三個研究目標是研究早產兒血小板活化與血管內皮細胞和纖維細胞增生與趨動間的關係和早產兒肺病間之相關性。第一年的研究中(10個月),我們一方面收集個案,一方面延續先前的研究來進行。在第一年9至10個月的進度中,我們就各個子計劃的進度以及其中的整體互動與成效加以說明:第一個子計劃(第一研究目標)的初步成果主要在探討一氧化碳(NO)和細胞素IL-8和IL-10,與急性肺窘迫(RDS)和慢性肺病之間的關係。我們以氣管液(BAL)中NO2-的含量代表氧化氮(NO)的產生;並測定IL-8和IL-10分別代表發炎性與抗發炎性的免疫指標。結果發現出生後前兩天的NO2-濃度高低或變化與慢性肺病(CLD)無關;但NO2-濃度變化與是否需要肺泡張力素(surfactant)的使用有關( p=0.045)。在免疫細胞素方面,IL-10的高低與早產兒懷孕週數無關,也與預後無關。有趣的是在第一天氣管液中IL-8的濃度與早產出生週數呈負相關(p=0.001);而且與慢性肺病的預後有關(p=0.009)。以上是初步收集23個早產兒的研究資料。未來將擴充更多個案。並分析其與氧氣使用量與氧游離根含量間的關係;另外也將分析其與早產兒腦部病變的關係。第二個子計劃(第二個研究目標)的第一年初步成果在於了解早產兒肺病時非特異性免疫反應的變化與早產兒肺病間的關係。在氣管內的非特異性免疫反應主要是IL-8濃度與慢性肺病有關;而IL-10的含量則無關。延續這個發現我們測定血中IL-8和IL-10的變化。初步發現早產兒第一天血中IL-8的含量比氣管中含量低,但仍然可以看到其含量仍與早產兒慢性肺病有關。接著進一步探討IL-8升高的原因,發現早產兒和新生兒的白血球在接受刺激時都比一般成人反應快又高,可能與壓力(stress)賀爾蒙有關。接下來的研究將進一步解讀出何者賀爾蒙,或者訊息傳遞上的異常(例如iNOS和eNOS表現的失常;或者NFkB的活化程度有問題),以便進一步提出早期防治早產兒肺病的方法。另外當然也要研究特殊免疫反應是否有影響;尤其是白血球與血小板的互動關係與纖維細胞生長素分泌間的關係,也值得研究。第三個子計劃(第三研究目標)在第一年的初步成果是發現新生兒血小板比一般成人血小板再活化時產生的沾黏分子(CD62p)和血管活化受質CD40L來得高;尤其早產兒血小板的活化又比新生兒者高。這個結果可以解釋為何在加護病房的的早產兒生病時,很容易血小板就減少。另外研究也發現早產兒的血小板活化後可以凝集到白血球上,可能進一步形成發炎反應。相對於活化分子的增加,早產兒的血小板活化所產生的NO也比新生兒和一般成人高。這種NO的增加是否可以中和CD62p和CD40L的表現;或者促成血液循環障礙仍有待進一步研究。所以進一步的研究是探討NO增加和減少路徑如何影響早產兒白血球的活化,以及白血球、血小板間的凝集作用,以便開發藥理性調節免疫反應的可行性。另外就白血球和血小板互動的結果對血管和纖維組織的增生影響也是三個子計劃間互相合作要解決的問題。例如近來已有證據顯示Cox inhibitor(Indomethacin)有助減少早產兒腦室白質軟化症的發生。所以就血小板、白血球和肺部纖維細胞與免疫抑制性因子PGE2的作用也是未來兩年的重點。總結而言,我們第一年的初步成果是發現早產兒第一天就可以產生比一般成人又快又高的發炎反應。其中氧化氮的下降與否與急性慢性肺病有關。抑制性免疫分子IL-10與早產兒急慢性肺病無關;但IL-8早期發炎細胞素與早產程度相關,更和慢性肺病的預後有關。整合這些第一和第二子計劃的初步成果,我們已整理投稿Pediatric Research(見第九項中的附稿)。另外有關第三子計劃的早產兒血小板異常活化指標,也將整理成稿,準備投稿Journal of Immunology。透過這些早產兒第一天免疫指標異常的研究發現,將有助未來提昇早期防治早產兒肺病能力。例如我們期待能在一出生就投與適當的白血球或血小板活化因子調節劑來防治早產兒肺病。

Project IDs

Project ID:PG9004-0136
External Project ID:NHRI-EX90-9026SP
StatusFinished
Effective start/end date01/01/0131/12/01

Keywords

  • RDS
  • Nitric Oxide
  • immune pathogenesis

Fingerprint

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