Interactions of Biphenyl Therapeutic Drugs and Their Binding Sites in Voltage-Gated Na/sup +/ Channels by NMR Spectroscopy and Mass Spectrometry

Voltage-gated鈉離子通道乃是局部麻醉和抗癲癇等藥物之主要結合靶點。其藥物機制為封鎖神經細胞的voltage-gated鈉離子通道，而阻止神經細胞進行行動電位傳遞，因而降低其過分興奮現象，是以癲癇和各種神經痛得以治療。本計畫主要目地希望透過核磁共振光譜，質譜分析技術，與分子模擬計算方法，針對含雙苯環之臨床治療藥物與其鈉離子通道之藥靶的合成多.詳加研究，進而提供關鍵藥物靶點的分子結構，得以瞭解其與局部麻醉和抗癲癇等藥物間之作用關係，將可進一步幫助藥物設計與開發。本計畫擬分三年進行，其分年工作項目略述如下：第一年：鈉離子通道上之四個S6特定胺基酸對局部麻醉和抗癲癇等藥物之結合與其治療作用扮演重要角色，其序列結構是最值得詳加研究的關鍵藥物靶點分子。本實驗室已研究發表phenytoin藥物與DI-S6相互作用位置和可能藥物鍵結模型，本年度將應用本實驗室已成熟的核磁共振光譜技術，加上本校蛋白質體核心實驗室提供的質譜分析設備，針對DIV-S6之胺基酸排序的多.，與不活化性鈉離子通道具抑製作用的含雙苯環之藥物作用詳加研究。同時我們將開發可探討non-covalent complex的HXMS分析技術。第二年：按DIII-S6之胺基酸排序的多.將設計合成加入研究。將與前一年研究DI-S6、DIV-S6的結果相互比較討論。其次HXMS分析技術將再評估及改進，以期建立一個可應用執行的分析技術。第三年：繼續鈉離子通道上四個DI-S6至DIV-S6之藥物靶點分子與藥物相互作用的研究。延伸本計畫研究到藥物與其新發現的藥物通入處P-loop之互作用位置和模式研究。此一序列研究，針對藥物苯環與鈉離子通道之空間方位探討，以期尋出鈉離子通道對藥物之選擇的特定結構條件。本計劃若能成功執行，可以仿照藥物分子結構，篩選或製造大量類似的化合物，如此有系統找出有機藥物的結構與鈉離子通道鍵結之關係，將有助於開發局部麻醉劑、抗心律不整或抗痙攣藥等新藥。

Project ID:PA9609-3409
External Project ID:NSC96-2113-M182-003-MY2