Mechanisms of IL-1Beta Induced Expression of Adhesion Molecules in Human Tracheal Smooth Muscle Cells (II)

本計畫將探討IL-1β 引發氣管平滑肌細胞表現VCAM-1 的各種訊息傳遞機轉。在血液循環中的白血球從血管移動至發炎組織是發炎反應的重要步驟。而白血球的遷移主要是藉由白血球、內皮細胞、及各種組織細胞表面黏著分子的作用。IL-1β 可以引發呼吸道細胞大量表現VCAM-1，而與呼吸道發炎性疾病如氣喘、慢性阻塞性肺疾、及呼吸窘迫症之致病有關。在氣管平滑肌細胞上，目前已知IL-1β 可以透過PLC、PKC、tyrosinekinase 及NF-κB 的調控來引發VCAM-1 的表現。而IL-1β 尚可以活化其他不同的訊息傳遞機轉，包括G protein、EGFR、PI3K/Akt、MAPKs，及NF-κB，有可能透過這些訊息傳遞機轉來調控VCAM-1 的表現。由於這些訊息傳遞路徑與IL-1β 引發氣管平滑肌細胞上VCAM-1 的表現目前尚不完全瞭解，因此本計畫將利氣管平滑肌細胞來詳細研究IL-1β 調控VCAM-1 表現的各種細胞內訊息傳遞路徑。首先我們會探討IL-1β 經由p44/p42 MAPK，p38 MAPK，及SAPK/JNK 這三條MAPKs使VCAM-1 表現的機轉。利用西方墨漬分析法及 RT-PCR，探討這三條訊息傳遞路徑調控VCAM-1 的表現。我們還要探討其上游及下游的訊息傳遞，包括Src/EGFR 或PDGFR轉活化以及PI3K/Akt 路徑，而這些路徑主要會透過NF-κB 等轉錄因子來引發VCAM-1的表現。我們並會利用白血球黏著測定來證實VCAM-1 表現增加與白血球黏著的相關性。我們過去ㄧ年對於IL-1β 誘發VCAM-1 產生，所參與的某些細胞內訊息傳遞路徑，研究成果已發表於Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 288:L227-L237, 2005。實驗結果證實，在氣管平滑肌細胞上，IL-1β 會活化p44/p42 MAPK，p38 MAPK，及JNK 這三條MAPKs，而透過NF-κB 使VCAM-1 的表現增加。我們希望在第二年繼續探討不同訊息傳遞路徑之間的交互作用。本計畫的主要目標是:1. 探討IL-1β 誘發VCAM-1 產生與 EGFR 轉活化之間的關係.2. 探討IL-1β 誘發VCAM-1 產生與 PDGFR 轉活化之間的關係.3. 探討IL-1β 誘發VCAM-1 產生與PI3K/Akt 的關係.4. 分析VCAM-1 表現增加與白血球黏著的相關性這些結果有將有助於對IL-1β 作用機轉的進一步瞭解。細胞激素能夠促成白血球與呼吸道細胞作用，增強了發炎反應，可能是呼吸道疾病的重要致病機轉，而提供未來藥物治療之新標的。

Project ID:PC9508-0900
External Project ID:NSC95-2314-B182-053