Mechanisms of TNF-Alpha-Induced COX-2 and cPLA2 Expression in Tracheal Smooth Muscle Cells

現在已經知道呼吸道上的細胞如肺泡吞噬細胞、肺纖維母細胞、平滑肌細胞和肺泡上皮細胞，可以被許多外來的刺激物如cytokines、內毒素和生長因子的刺激而產生前列腺素(PGs)。PGs 在身體內是個很重要的物質，它參與了許多不同的生物反應，如發炎、免疫反應以及細胞的增生。因此，瞭解PGs 在不同呼吸道上細胞的生成機制，以便進一步知道PGs 在生理及病理上對呼吸系統的影響是具有相當意義的。TNF-α是一個很重要的cytokine，它可以引起一些和發炎有關物質的產生。在呼吸道發炎疾病裏，呼吸道上的細胞會產生TNF-α，而TNF-α被產生出來之後會藉由引起發炎細胞之間的協同反應使細胞表現出一些和結構或功能有關的物質而促使呼吸道管壁的再重建。然而，在氣管平滑肌細胞上， PGs 是經由哪些機制的調控被COX-2 酵素催化生成，目前則尚未完全清楚。除此之外，另一個酵素cPLA2 在cytokines 所刺激產生的AA 的釋放上，亦扮演一個中間重要的角色。已經有報告指出TNF-α可以刺激細胞內MAPK和NF-κB 轉錄因子的活化，當這些訊息路徑的活化可能涉及cPLA2 及COX-2 的表現時，TNF-α對氣管平滑肌細胞的作用則會考慮AA 的釋放、cPLA2 的表現、PGE2 的合成及COX-2 的表現的關係。為了探求這些問題，實驗將著手在TNF-α對培養氣管平滑肌細胞內cPLA2 和COX-2 的表現及PGE2 的合成上。這計畫的目標將確定TNF-α刺激細胞內cPLA2 和COX-2 表現的訊息路徑，並且探討這些訊息路徑之間的關係。在第一年，我們將探討TNF-α刺激活化不同MAPK 在cPLA2 和COX-2 表現的調控。第二年，研究工作將集中在NF-κB 和PI3-K 這兩個訊息路徑對cPLA2 和COX-2 表現的作用。第三年，研究重點將探討由TNF-α刺激所引起cPLA2 和COX-2 表現的訊息路徑之間的關係。因此，整個計畫的結果將可以讓我們知道cytokines 刺激cPLA2 和COX-2 表現的機制，以及這兩種酵素的表現對氣喘疾病呼吸道發炎可能的作用情況。

Project ID:PC9408-0625
External Project ID:NSC94-2314-B182-040