Mechanisms Underlying Chinese Herbal Medicine Modulated TNF-Alpha-Induced Expression of Adhesion Molecule and Matrix Metalloproteinases in Human Tracheal Smooth Muscle Cells (I)

本計畫的長期目標，主要集中在分子層次上瞭解actinodaphnine andN-methylactinodaphnine 對TNF-α刺激MAPK、PI3 Kinase 及EGF-R 這些訊息路徑活化所造成氣管平滑肌細胞表現VCAM-1、MMP-2 及MMP-9 的調控。許多因子已被證實會引發氣喘及呼吸道發炎的病理機轉，血球的聚集黏著到氣管細胞上在發炎的機制扮演著重要的角色。在此種過程誘發VCAM-1 的表現可能是引起發炎言反應的重要因素之ㄧ，所以cytokines 誘發VCAM-1 的表現可能是造成呼吸道發炎即細胞之間交互結合的主要原因。在氣喘病人之支氣管沖洗液中TNF-α 有明顯增高的趨勢，TNF-α可以調控許多基因的表現包括VCAM-1，此種調控的機制可能透過整合不同的訊號傳遞途徑而造成發炎即Airway remodeling 。雖然TNF-α 已被證實可以活化p44/p42MAPK、p38 和JNK，但其調控VCAM-1 的表現機轉尚不清楚。所以在人類氣管平滑肌細胞中TNF-α是否經由MAPKs 途徑來調控VCAM-1 的表現，有進一步的探討的必要。另外，MAPKs 調控各種不同的基因表現與NF-κB 有關，因此我們有同時研究NF-κB 與VCAM-1 表現的相關性。除了增加粘著分子的表現與發炎的相關外，金屬蛋白酵素(MMPs)分解ECM與airway remodeling 及呼吸管道發炎有關。聚集集浸潤血液細胞引發氣喘及發炎時，MMPs 對ECM 分解扮演著重要的角色。在許多細胞中TNF-α 可以透過不同的訊號傳遞途徑調控MMPs 的表現，進一步促進細胞的移動及浸潤的作用。目前已知cytokines 可以活內皮細胞MMP-2 的表現及抑制TIMP-2 使得T cell與之結合，所以MMPs 的的活化及ECM 的分解是造成細胞遷移及浸潤的主要因素之ㄧ。然而VCAM-1、MMP-2 及MMP-9 受到細胞內訊號傳遞的調控與TNF-α引發氣管發炎的關係並不清楚。本研究計畫之主要目的在探討TNF-α調控氣管平滑肌細胞中VCAM-1 及MMP 的表現的機轉。我們認為TNF-α可能會透過其增加VCAM-1 及MMP-9的表現，而增加血液細胞與平滑機的交互作用，進一步促進呼吸道發炎反應，所以本計劃將針對MAPKs、PI3-K/Akt、AP-1 及NF-κB 在TNF-α誘發VCAM-1及MMP-9 的表現所扮演的角色。

Project ID:PC9408-1399
External Project ID:NSC94-2320-B182-037