Mechasistic Studies on the Differential Susceptibility to Chemical Toxicants

由於動物的種別,性別和個體的不同而對有毒 物有不同的感受度是生物界的一個正常現象.只 有暴露於乙基亞硝尿的大白鼠(rat)幼鼠會得腦瘤, 而成鼠得腦瘤的機率幾乎是零.同樣暴露於吸附 有苯��的氧化鐵微粒,倉鼠而非大白鼠的氣管 會得氣管癌.還有,苯胺只在大白鼠體內引起脾臟 血管肉瘤,對小鼠(mouse)卻沒有致癌力.公的大白鼠 對苯胺又較母的為敏感.由本研究室的研究結果 與文獻上的資料顯示,我們知道年幼的大白鼠腦 細胞不但其DNA修補能力低,如成鼠會積下許多傷 害,而且它的細胞增生能力強,所以才會有腫瘤的 形成.而拿倉鼠氣管細胞與大白鼠氣管細胞作比 較時,得知前者代謝活化多環碳氫致癌物的能力 較後者強,解毒的穀胱甘□(glutathione)較少,增生的 速率較快,這都是造成它對致癌物較敏感的因素. 至於有關苯胺的研究,曾有文獻說大白鼠肝臟內代謝苯胺的羥化�其酵素特性與小鼠的不同.前 者的Vmax值較小,Km值較高.而本研究室所得的初步 研究結果也發現公與母的大白鼠,其排泄於尿中 的對位胺基酚及其接合物的總量不同,且為母的 較多.苯胺的代謝,包括有三個酵素的作用,除了前 述的對位羥化�外,還有氮-乙醯化�及硫酸根和 葡萄醣□酸根接合�.本研究計畫是要針對這三 個步驟作一番深入的比較.將公與母的大白鼠暴 露於位於胺基酚和苯胺後,測其所排泄的尿中,含 與不含接合物的對位胺基酚及其是否具有乙醯基 各自的量,以探討每一個步驟的異同.實驗的邏輯 則詳述於研究計畫中.又根據文獻的資料顯示,對 位羥化�就是鼠肝中的cytochrome p-450 IIE1,它有多 種的受質,包括有DMN,對位硝基酚和苯胺等.在本研 究計畫中,公與母的大白鼠肝臟的p-450 IIE1(附於 microsomes中),將被游離出來作為對不同受質的比較 .又p-450 IIE1的活性可被酒精與丙酮等的前處理所 引誘出來,也可被鞣花酸等自然產物所抑制.此研 究計畫也包括酒精與鞣花酸對苯胺代謝的影響. 另外還要作乙醯苯胺(acetanilide)與苯胺,乙醯胺基 酚(acetamieophen)與苯胺在體內代謝之比較.又變性 血紅素的生成是苯胺的一個急毒性的表現,也將 同時被探討.計畫中所說的氮-乙醯化�,是目前已 知的哺乳類動物(包括人類)中,對有毒物代謝以及 最後表現出不同感受度的三種具有先天性同質多 形體(genetic polymorphism)的酵素之一.本研究計畫將 發展成一個「對有毒物不同感受度的機制探討」的模式(prototype).

Project ID:PB8204-1095
External Project ID:CMRP357