Molecular Mechanisms of Interactions among Gefitinib, Paclitaxel and Stat-3 Blocker Against Human Lung Cancer Cells with or without Mutations in Epidermal Growth Factor Receptor

Gefitinib 是一種由quinazoline 衍生的化合物﹐能結合在上皮生長因子接受體的觸媒內ATP 縫隙﹐而抑制其激素的活性﹔此藥現已獲准用於後期非小細胞肺癌且已接受過順鉑為基礎及紫杉醇類化學治療無效的患者。近來的研究顯示有一部分患者的非小細胞肺癌在上皮生長因子接受體的基因有特定的突變﹐而這個突變與對Gefitinib 的臨床反應有相關性。越來越多的資料指出台灣病患的非小細胞肺癌中有百分之四十至五十有上皮生長因子接受體突變﹐在肺腺癌此比例又更高﹗有上皮生長因子接受體突變的患者接受Gefitinib 治療的臨床表現﹐包括腫瘤反應﹑反應持續期﹑無惡化下的存活期以及整體存活期均顯著較佳。然而﹐後期非小細胞肺癌患者即使是有上皮生長因子接受體突變﹐接受Gefitinib 治療的存活期中位數仍小於一年﹗若要改善臨床成果﹐併用多模式療法應是可行的策略。在我們的前導研究中﹐併用較小劑量的Gefitinib 與太平洋紫杉醇治療活動能力特差且所罹非小細胞肺癌已轉移的患者﹐其成果不僅較單一藥物能大幅減少毒性並能達到較大療效。突變的上皮生長因子接受體不斷的活化AKT 路徑﹐而Gefitinib 則能完全抑制這種失調的活性。在這個計畫中﹐我們將著眼於AKT 相關的調控以研究太平洋紫杉醇與Gefitinib 在治療非小細胞肺癌上的協同增益互動關係。除了AKT 路徑﹐突變的上皮生長因子接受體也選擇性地活化STAT 訊息路徑。一些研究指出帶有上皮生長因子接受體突變的非小細胞肺癌細胞對STAT 抑制劑－AG490 特別敏感。由於帶有上皮生長因子接受體突變的非小細胞肺癌細胞對抑制經由AKT 與STAT 路徑抗細胞凋亡的藥物較為敏感﹐而且人類肺癌高達百分之八十有SOCS3不表達的問題﹐因此我們將研究Gefitinib﹑AG490 與太平洋紫杉醇間治療非小細胞肺癌的協同增益潛力﹐並試圖釐清這種增益的分子機轉﹐為進一步的臨床研究提供生理與藥理的證據基礎。此外﹐我們也將評估磷酸化mTOR 對預測非小細胞肺癌檢體有否上皮生長因子接受體突變的價值。

Project ID:PC9408-1408
External Project ID:NSC94-2320-B182-047