Probability Model Concerning the Toxicity and Efficacy Effects in the Phase I/II Clinical Trial

傳統上，第一階段臨床試驗是以健康受試者之劑量相關毒性反應(Dose-limitingtoxicity, DLT)發生比率決定人體可接受的最大劑量(Maximum tolerated dose, MTD)之試驗。Traditional escalation rule 之33%與50%兩種規則最為廣泛被使用，如：3+3或6+2 設計模式。基於道德考慮，若藥物不具有足夠之證據證明具不具可接受之毒性及發展潛力，多數之臨床試驗將提早終止而不進入第二階段之研究。若進入第二期之試驗，則設計方式必須基於保護患者免於接受不恰當之治療方法並持續尋求最大可能之療效。因此人數不宜太多且必需於短時間內完成，目前以Simon 最大化二階段設計(Simon』s optimal two-stage design)最廣泛被使用。礙於台灣無法執行與國外相同大規模的臨床試驗來證明新藥之安全性與有效性，並且不可能執行第一階段之試驗、如抗癌藥物之研究，但一個同時考量這個事實與病患之初步療效之研究是有其必要性的。而第一、二(I、II)階段臨床試驗乃期許同時獲得安全性、劑量範圍與療效之資訊，因此若能結合目前第一階段與第二階段臨床試驗之方法將可縮短研發時程。一般而言、劑量愈大治療效果可能愈佳，但相對毒性及其他安全性之考量也愈大，因此增加劑量之機會就應仔細衡量。因此，如何依據試驗設計之基模在療效(Efficacy)及減緩毒性(Toxicity)當中取得一平衡點，即為本研究之重點研究。目前對於MTD(Maximum Tolerated Dosage)之判定，文獻上皆是以固定DLT(Dose Limiting Toxicity)之發生次數來判定，但我們亦瞭解隨著劑量之增加，發生DLT 之機會應隨之上升而非固定。因此，本研究假設DLT 之發生機率與劑量之間應服從某一單調遞增非線性之分佈函數。同時、治療效果亦會影響劑量之多寡；因此，本研究擬將藥物療效之發生機率與劑量之間之可能分佈函數為考量因素，分別探討DLT 與療效之機率密度分佈函數、漸增劑量(Dose Escalation)之機率值與停止繼續漸增劑量之機率值在傳統漸增設計(Escalation Schema)之相關性。另一方面，將同時考慮DLT 與療效之間之交互問題，探討其對漸增劑量之機率值之影響，此一面向之考量，亦是值得權衡之項目。並以數理推導方式為主，電腦模擬為輔。

Project ID:PC9508-1859
External Project ID:NSC95-2320-B182-022-MY2