Silencing of Survivin Gene by Adenovirus-Delivered Interfering RNA for Lung Cancer Treatment

增加對凋亡的抗性是許多腫瘤細胞的特色。抑制特定抗凋亡因子的功能可以為發展新的治療策略提供一個合理的基礎。近來，小干擾核糖核酸由於具有強大抑制基因表現的能力而備受矚目。引入一段與某基因序列相配的雙股核糖核酸，就可經由核糖核酸干擾效應達到抑制該基因的效果；而核糖核酸干擾效應即是經由破壞信使核糖核酸使基因轉譯後消音。我們將利用核糖核酸干擾效應技術來研究是否將survivin 基因消音可以增加癌細胞對凋亡的感受性並因此引領出一個新的癌症治療方向。Survivin 是一個新近發現的細胞抑制凋亡蛋白質，通常在胚胎期細胞及人類腫瘤細胞中才會表現存在。因為survivin 能幫助細胞突破細胞週期中G2/M 期的檢查點而強迫細胞進行有絲分裂，所以survivin 過量表現會有致癌的可能。當細胞接收到凋亡訊號刺激時，survivin 會抑制凋亡途徑中下游的影響因子caspase-3 和caspase -7 的作用，而造成細胞凋亡行為中斷。因此，survivin 在腫瘤細胞中的過量表現會使腫瘤細胞對各種凋亡訊號(包括化學治療)的刺激產生抗性，導致腫瘤細胞不進行凋亡行為。在許多種類的人類癌細胞中都已發現大量survivin 的存在，此現象促使許多癌症的研究皆以survivin 做為治療標的。肺癌在全世界廣泛為癌症致死率的主因；而盛行率高且缺乏對末期疾病有效治療方式，使肺癌成為許多新穎治療方法極欲嘗試的目標。肺癌細胞也同時是所有人類癌症中survivin 表現量最高的腫瘤細胞；與survivin 的生化功能相呼應的是，survivin 的表現量和非小細胞肺癌病人的存活率有相關性。在此份研究計劃，我們將著手組裝一個腺病毒載體來將小干擾核糖核酸輸入肺癌細胞內以抑制survivin 表現。我們將檢測這樣的策略成為一種肺癌新療法的可行性。此外，我們也將探究這種經由小干擾核糖核酸使survivin消音的療法在搭配現行臨床使用化學治療製劑與(或)放射線照射時在肺癌細胞週期和細胞毒性的協同增益效應。因為上述治癌方式是分別以不同的生化機制進行作用，我們也許能找出一項和抑制survivin 相搭配達到最有效治療非小型細胞肺癌的組合，並藉此進一步闡明survivin 在癌細胞的作用途徑。

Project ID:PC9308-2054
External Project ID:NSC93-2320-B182-034