Study on the Regulation of Nucleophosmin/B23 and Its Biochemical Role in Control of Cellular Growth, Differentiation, Apoptosis and Response to DNA Damage (I)

本計劃的總目標是闡明核仁磷酸蛋白/ B23 受調節的方式及在調控癌細胞生長、細胞凋亡與分化中所扮演的角色。這項研究所衍生的長期目標是深入瞭解引導正常與癌細胞進行分化與凋亡的機制。有關腫瘤的分化與凋亡的最新研究都將目標放在透過對其平衡的調整而去除癌細胞不受控制的生長的趨勢。癌細胞與正常細胞的一個重要的差異是核仁的高活性與多形性。癌細胞的核仁在大小、型態、細部結構和細胞化學構成上有相當劇烈的變異。我們先前的發現指出HL-60 受A 酸( retinoic acid )刺激進行分化或被丁酸納引發細胞凋亡時，都造成核仁磷酸蛋白/ B23 啟動子轉錄活性的下降。A 酸所誘發的分化與丁酸納所引起的細胞凋亡都因處理核仁磷酸蛋白/ B23 的反向聚核甘酸而增強，更加顯示在細胞分化與凋亡時核仁磷酸蛋白/ B23 在核仁功能的負調控上扮演重要功能。目前我們想要解答的問題是核仁酸蛋白/ B23 反向聚核甘酸的處理是否能使腫瘤細胞對化學治療更敏感並且更容易被誘發分化或細胞凋亡。我們的假設是核仁磷酸蛋白/ B23訊息核糖核酸( mRNA )的負調控是阻止正常細胞變成不正常，或者是將「不朽」的癌細胞轉化成「平凡」的一個重要步驟。最近我們發表了核仁磷酸蛋白/ B23 受紫外光誘發正調控並且參與在DNA 修復的文章。接下來的工作重點將放在核仁磷酸蛋白/ B23 如何被調控以及它在癌細胞生長、分化、細胞凋亡及DNA 損傷反應中所扮演的生物功能。特定目標我們將特別著重在( a )研究核仁磷酸蛋白/ B23 在癌細胞生長、分化、細胞凋亡與DNA 損傷反應中所受到的調控。( b )釐清癌細胞生長、分化、細胞凋亡與DNA 損傷反應時，參予調控核仁磷酸蛋白/ B23 的訊號傳遞路徑與因子。這項研究的長期目標是深入瞭解引導正常與癌細胞進行生長、分化與凋亡的機制。我們期待進一步瞭解細胞生長、分化與凋亡的調控機制的這項努力，可以提供對抗腫瘤細胞生長的藥物設計一個新的視野。下列為本計劃的主要目標:1. 辨明細胞受分化或凋亡誘導物及UV 輻射刺激時核仁磷酸蛋白/ B23 對其敏感度所扮演的生物功能。2. 闡明分化與凋亡時核仁磷酸蛋白/ B23 如何被負調控，而受UV 輻射刺激或DNA 損傷時又如何被誘發。3. 分析當細胞與基因體受外在刺激時，核仁磷酸蛋白/ B23 轉錄調控的步驟。[ UV、模擬DNA 損傷的thymidine dinucleotide ( TT )、分化或凋亡的誘導物、抗癌藥物等]。4. 辨明在細胞分化、凋亡及DNA 損傷反應中，核仁磷酸蛋白/ B23 是否而又如何調控IRF-1、PCNA、p53 及其他腫瘤抑制基因( tumor suppressor genes )，並且比較在癌細胞與正常細胞中有何差異。5. 在動物實驗模式中建立核仁磷酸蛋白/ B23 為主要的抗癌標的。

Project ID:PC9308-2053
External Project ID:NSC93-2320-B182-033