Study the Immune Modulatory Mechanisms of Anti-CD4 MoAb-Induced Regulatory T Cells in Asthma Animal Model

氣喘的發生，通常是由於外界吸入性過敏原在呼吸道引起的慢性炎症反應，其特徵常是隨著大量嗜酸性白血球的浸潤，及對過敏原有特異性之IgE 抗體的產生。目前認為Th2 細胞在氣喘的致病過程中，扮演重要的角色，其分泌出的interleukin (IL)-5 可以誘導嗜酸性白血球之分化、成熟並延長其存活，而IL-4 及IL-13 則可加強B 細胞產生IgE。所以，若能調節Th2 細胞對過敏原的反應，以平衡被致敏動物體中此種細胞的過度活化，將有機會增進氣喘疾病在預防與治療上的效果。近年來，有許多研究報導調節型T 細胞在平衡免疫過度反應方面的重要性，尤其是在異體移植與自體免疫疾病方面，而科學家也建立一些分子調控的理論基礎，目前則傾向調節型T 細胞的分化與組成主要分為nature occuring 與周邊抗原引致兩大類。兩類族群間有一些的共通性，但有時亦依研究模式的不同，而出現同一類族群中亦有多種細胞現象。至於在氣喘疾病的致病機轉中，這兩類的調節型T 細胞功能的壓抑，都有被驗證且扮演一定的角色。基於此，若能在氣喘動物模式中，刺激提昇調節型T 細胞的功能，可對調節細胞在過敏反應免疫調控方面有較多的瞭解，亦可做為未來研發不同防治方法的參考。本實驗室今年正在進行以注射非清除性抗CD4 單株抗體(YTS177) 於雞卵蛋白(ovalbumin)過敏的小鼠模式，來測試此抗體是否可以引起調節型T 細胞的可能性，還有作用劑量與注射時間點等，並將對其所引起之調節型T 細胞的特性加以測試，來分析這類調節型T 細胞的各種特徵。並在初步的調節型T 細胞功能測定後，在致敏或是激發時間點，靜脈注射調節型T 細胞，以探討調節型T 細胞是否作用在動物體內抑制Th2 細胞所引起的呼吸道的發炎反應。執行這幾個月來，已經得到此抗體可引起調節型T 細胞的效果，所以本計劃將持續來探討這一群由YTS177 所引起的調節型T 細胞是否是經由刺激原來CD4+CD25+細胞的增生，或是轉化CD4+CD25-細胞所致，而此抑製作用是否直接針對Th2 細胞活性而導致的。此外，也將使用IL-10 或TGF-β 基因剔除鼠或抗體來檢測這些與調節型T 細胞相關的細胞激素直接或間接在調節機制上的重要性；亦將檢測相關Th1/Th2 或是調節型T 細胞特有的訊號傳遞或是轉錄因子的活性，來瞭解非清除性抗CD4 單株抗體所引起調節型T 細胞活性的細胞對作用T 細胞的調控與分子機制。另外，將利用有組織特異性表現的干擾RNA (siRNA)，來探討在肺部組織的調控功能，與那一些作用分子最相關。本計劃之執行，不僅可對調節型T 細胞有深入的瞭解，也可供氣喘病或其他類似機制疾病在治療或預防方面的應用。

Project ID:PC9508-1880
External Project ID:NSC95-2320-B182-043-MY3