The Interaction of Biphenyl Therapeutic Drugs and Their Binding Sites in Transmembrane Segments DI-S6, DIII-S6, and DIV-S6 of Voltage-Gated Na+ Channel Alpha Subunit

voltage-gated鈉離子通道乃是局部麻醉和抗癲癇等藥物之主要結合靶點。此類藥物機制相似，即為封鎖神經細胞的voltage-gated鈉離子通道而阻止神經細胞進行行動電位傳遞，因而降低其過分興奮現象，是以癲癇和各種神經痛得以治療。進一步研究發現，這類治療藥物皆與不活化狀態之鈉離子通道較休息狀態之鈉離子通道結合更緊密。因此瞭解鈉離子通道如何與這些藥物結合，如何產生抑製作用，對生理和藥理之影響是相當重要的。針對鈉離子通道四個domain 之S6上特定氨基酸轉化實驗研究發現DI-S6，DIII-S6與DIV-S6之特定胺基酸對局部麻醉和抗癲癇等藥物之結合與其治療作用扮演重要角色。因此鈉離子通道上之S6序列結構是最值得詳加研究的關鍵藥物靶點分子。而瞭解其與局部麻醉和抗癲癇等藥物間之作用關係，可進一步幫助藥物設計與開發。我們計畫合成相似於DI-S6，DIII-S6 與DIV-S6 之胺基酸排序的peptides，並利用核磁共振光譜與分子模型計算方法，詳加研究這些合成peptides 之結構，並選取最近研究發表由電生理實驗結果對不活化性鈉離子通道具抑製作用的含雙苯環之有機藥物(phenytoin, diphenydramine, phenylbutazone 等)，研究此類藥物如何與S6 鍵結，鍵結後藥物的兩個苯環和胺基之空間排列狀態，S6 之可能活性結構等。此一序列研究，針對藥物苯環與鈉離子通道之空間方位探討，以期尋出鈉離子通道對藥物之選擇的特定結構條件。本計劃若能成功執行，可以仿照藥物分子結構，篩選或製造大量類似的化合物，如此有系統找出有機藥物的結構與鈉離子通道鍵結之關係，將有助於開發局部麻醉劑、抗心律不整或抗痙攣藥等新藥。

Project ID:PC9408-1411
External Project ID:NSC94-2320-B182-050