The Role of Androgen and AR in Pathological Calcification of Progressive Ankylosis Mice Model

關節炎對一般中年人是一種嚴重的疾病。根據統計，全世界65 歲以上約50 %的中、老年人，可預言在未來會造成健康和經濟上的損失。醫學上指出關節炎所造成的疼痛，通常與軟骨組織鈣化有密切的關係。造成軟骨組織鈣化的原因常常是因為鈣離子固化或磷酸化沈積在軟骨細胞中，由於關節強直性基因（ank）的ㄧ段基因突變，突變的ank 基因轉錄形成膜蛋白去調控無機磷酸鹽（PPi）的運送，在關節性強直小鼠（ankylosis mice）模式中，軟骨和周圍軟骨鈣化，包含指爪、肘、膝蓋、和脊椎； 以這動物模式去應用在人類的僵直性脊椎炎(Ankylosingspondylitis；簡稱AS)，在僵直性脊椎炎，雄性素所扮演的角色非常重要。在青少年是一個關鍵的年齡，在日本男性病人中，雄性素接受體(androgen receptor；簡稱AR)與多型性CAG 數目有關。在AS 的病人中，CAG 的數目明顯較少。所以AR 扮演著一個重要的關鍵性角色。我們初步研究結果顯示，在ank 突變小鼠中，雄性素會增加ank 基因的表現約六倍，因而造成病理狀態下周圍軟骨和滑囊液礦化，伴隨著關節縫隙變小、軟骨侵蝕、體外骨化或骨刺的形成。導致關節融合和僵直。這個發現強烈的指出強直性關節炎在ank 突變小鼠動物模式中，雄性素扮演著一個重要的角色，經由調控ank 基因導致關節退化。本研究計劃的完成將有下述的重要貢獻：目標一：探討在僵直性關節炎，在ank 小鼠模式中軟骨的礦化，AR 所扮演角色。1-1 在僵直性關節炎，ank 小鼠模式中經由添加抗雄性素藥物處理或結紮處理下，觀察是否會抑制強直性關節炎。1-2 產製雄性素剔除鼠（ARKO）和僵直性關節炎剔除鼠（ank/ank）對於軟骨組織礦化的研究。目標二：在僵直性關節炎，ank 小鼠模式中，分析添加雄性素和抗雄性素藥物所誘導骨骼鈣化的改變。2-1 利用三維結構分析儀（μCT）掃瞄指爪、肘、膝蓋、和脊椎，確定添加雄性素和抗雄性素藥物處理後骨組織的變化。2-2 利用μCT 分析ank/ank 老鼠隨年齡生長在型態上之變化。2-3 試驗ank/ank 小鼠經由添加雄性素和抗雄性素藥物處理後，在機械力學上的試驗。目標三：探尋雄性素的分子機制，在胞內PPi 轉運的調控和表現。3-1 研究野生型（Wild type）和ank/ank 突變小鼠的軟骨細胞，是否經雄性素會調控胞內和胞外PPi 的平衡。3-2 證明雄性素需要經由AR 調控PPi。3-3 確定雄性素會誘導ank 基因去調控PPi 的表現。這個計畫有助於瞭解在關節性強直小鼠的退化性關節炎模式中，在生物學上的機制。提升退化性關節炎在早期的評估和診斷，進而提早預防和治療，降低醫療費用，改善老年人的生活品質。預防策略和早期治療，關鍵在於退化性關節炎結構和功能的分子和細胞機制。資料的收集，在僵直性關節炎剔除鼠的模式中，包含以雄性素和AR 所誘導的退化性關節炎發生的部位和時間。並確定雄性素是一個導致退化性關節炎的一個因素，定義出藉由AR 的信號路徑表現ANK 的基因促使退化性關節炎的發生。

Project ID:PC9708-0320
External Project ID:NSC95-2320-B182-027-MY2