The Role of NF-kB Repression Factor and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in Regulation of Neutrophil Elastase Downregulated IL-8 Synthesis in Airway Smooth Muscle Cells (I)

氣道的平滑肌增生與增厚，是慢性氣喘與慢性阻塞性肺疾小氣道組織重塑的主要特徵。這些增生與增厚的平滑肌細胞會釋放許多的發言介質，包括介白質8 (IL-8)因而會趨引更多的發言細胞至呼吸道而加重發炎現象。嗜中性白血球數目，在氣喘或慢性阻塞性肺疾急性發作時，在病患的痰液中大幅增加。嗜中性白血球所釋放的彈性酵素 (neutrophil elastase, NE) 會分解許多細胞外的間質組織及細胞蛋白，造成組織破壞及組織重塑。NE 也會刺激呼吸道與肺泡上皮細胞分泌IL-8。NF-κB 及 AP-1 是IL-8 基因活化的轉錄因子，但最近的資料顯示NF-κB 的活化並不一定會刺激基因的活化。NF-κB 抑制因子 (repression factor,NRF)是常態下存再的抑制性蛋白，會與NF-κB 交互作用而結合在IL-8 基因promoter 上的negativeregulatory element，因而抑制這個基因的基礎轉錄作用。但是最近的研究顯示，NRF 對於IL-8 的基因的轉錄作用有兩種不同的影響。再無刺激下，NRF 對於IL-8 是抑制性的作用；但在如IL-1β刺激下，NRF卻是NF-κB 的轉錄作用激活IL-8 基因promoter 不可或缺的因子。因此，精密的調解NF-κB 活性，是影響組織細胞增加或抑制IL-8 的合成與分泌的重要因素。Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)是細胞核內的受體，接受特定的機動劑刺激，如前列素D2 的代謝產物15-deoxy- 12,14 prostaglandin J2(15d-PGJ2) ，或合成的機動劑如抗糖尿病藥物的thiazolidinedione agents troglitazone and rosiglitazone(BRL49653)。PPAR 在氣道中的平滑肌上有明顯的表現，現已有多項證據顯示PPAR 藉由抑制NF-κB 及AP-1 或干擾STAT-1 與 NFAT，而影響相關的細胞激素或趨引因子的合成與分泌，包括TNF- , IL-1 ,IL-6, MCP-1 及 IL-8。然而，15d-PGJ2 也被報導過會刺激IL-8 的合成與分泌。這些不一致甚至相反的作用源於採用不同的細胞來源，以及不同程度的分化或刺激狀態。很可能是PPARγ活化後，與扮演不同角色的NF-κB 作用結合，而影響NF-κB 擔任活化劑或抑制劑的角色。因此也與NRF 的活性息息相關。在我們最近的研究中，發現NE 會活化氣道平滑肌NF-κB，而抑制IL-8 的合成與分泌。這項抑制性的作用可被NF-κB 的抑制劑SN50 或NE 的結抗劑給預防之。顯示NE 所造成的IL-8 合成與分泌的抑製作用，是經由NF-κB 的活化。我們也發現NE 會活化PPARγ造成核內的遷移，同時也影響了NF-κB 的活性。以PPARγ機動劑刺激，加強PPARγ的活性會防止ΝΕ所造成的IL-8 抑製作用。本計畫即以此作基礎，擬以3年的時間，深入探討是否NRF 藉由與NF-κB 或 AP-1 的交互作用，在NE 所造成的氣道平滑肌IL-8 抑製作用中扮演重要角色。並將探討PPARγ的活性，是否會影響NRF 對NF-κB 在IL-8 基因轉錄作用的交互作用。我們也將研究MAPK 活性如何影響PPARγ的活性，及其相關對於NF-κB 或 AP-1 轉錄作用的影響。在其他的刺激下如IL-1β 或 TNF-α，PPARγ的活性與NRF 的角色，如何藉由NF-κB 或 AP-1 轉錄作用的影響，而影響IL-8 的合成與分泌，也是我們探索的題材。

Project ID:PC9308-0973
External Project ID:NSC93-2314-B182-043