The Roles of Adhesion Molecules and Matrix Metalloproteinases in IL-1Beta-Induced Pulmonary Inflammation

氣喘病及呼吸道發炎症狀是因某些致病因子的作用所引起的。研究報告指出，從血液循環注入到呼吸道細胞上的多型核細胞(PMNs)，在引發發炎及發炎進行的過程中擔任必要的角色。黏著分子如血管黏著分子(VCAM-1)是許多種細胞膜上屬於黏著分子一類，可受外來的刺激而引發的醣蛋白，這種黏著分子在一些發炎及免疫反應中扮演重要的角色。在氣喘病的發炎反應中，細胞激素刺激VCAM-1 表現使PMN 黏附到人類氣管平滑肌細胞(HTSMCs)上，導致HTSMC 受損。在過敏性氣喘病人的支氣管、肺泡沖洗液中可發現高濃度的發炎前驅物質-細胞激素，其中包括體間素(IL-1β)。IL-1以正向調控機制使許多基因表現，其中包括VCAM-1，進而強烈的刺激發炎反應。IL-1β誘發VCAM-1 的表現可能牽涉到白血球活化、轉移所造成的呼吸道發炎加劇及導致氣管組織重塑的訊號傳遞網絡中。雖然細胞激素如IL-1β會活化包括p42/p44MAPK、p38MAPK及JNK 等各種增生原活化蛋白激.(MAPKs)，但是這些活化路徑與造成黏著分子或是其他的基因表現之間的關係並不明確。因此我們要測定IL-1β活化MAPKs 到引發VCAM-1表現是經過何種的作用路徑。此外，也要探討一些由MAPKs 活化的基因及轉錄因子NF-B 的作用。在許多不同種類的細胞中NF-B 藉由調控轉錄作用來影響VCAM-1 基因的表現。另一方面，正向調控黏著分子導致發炎及基質金屬蛋白脢(MMPs)作用而造成細胞外的基質分解與組織重塑、呼吸道疾病病情加重有密切的關係。PMN 回復及浸潤到週遭組織要經過細胞與細胞的接觸改變、細胞與胞外基質(ECM)的交互作用及分解ECM等多種步驟。在一些細胞中，IL-1β可藉由引發細胞內訊號傳遞作用，正向的調控MMPs的表現，最後造成細胞遷移與浸潤。過去的研究指出，細胞激素引發內皮細胞活化T 細胞上的MMP-2，以及透過組織抑制性的金屬蛋白.(TIMP-2)來抑制MMP-2，進而阻斷VCAM-1 調控T 細胞的轉移作用。活化MMP 與ECM 的分解造成內皮細胞的局部收縮使白血球從血管中移出。然而IL-1β誘發VCAM-1、MMP-2 及MMP-9 的活化與訊號傳遞路徑之間的關係並不清楚。本計劃主要在研究人類的氣管平滑肌細胞中，IL-1β刺激引發VCAM-1 及MMPs表現的細胞內訊號傳遞作用機轉。另外，也提出IL-1β正向調控VCAM-1、MMP-2 及MMP-9 的表現可能引發白血球和HTSMC 的交互作用造成呼吸道發炎反應加劇的假說。為了證實上述的假說，我們將探討在HTSMC 中MAPKs、PI3K/Akt、AP-1 及NF-B於IL-1β刺激VCAM-1 及MMP 的基因表現與蛋白質合成的過程中所扮演的角色。這些結果將提供關於IL-1β作用機轉的新觀點，而這個新觀點能支持在呼吸道疾病的發展過程中，細胞激素能引發白血球和HTSMC 的交互作用而造成呼吸道發炎反應加劇的假說。此外瞭解調控VCAM-1 與MMPs 表現的訊號傳遞機轉，有助於對抗發炎、抗癌及抗腫瘤轉移的治療上找到新的治療方式。

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