抗腸病毒藥物之研發---(總計畫暨子計畫一)以RNA聚合脢為分子標的研發抗腸病毒藥物(I)

腸病毒71 型(EV71) 感染會造成幼童腦膜炎，腦炎，類小兒麻痺症狀，神經性心肺衰竭等嚴重的併發症。具有這些症狀的感染幼童也被報導會有神經性後遺症及神經發育遲緩的情況發生。1998 年，EV71 在台灣的流行造成405 名幼童的嚴重疾病及近80 名幼兒死亡。之後，EV71 的流行在2000 至2011 年期間也造成數百個死亡的案例。除了台灣之外，腸病毒71 型的感染病例也在馬來西亞，新加坡，澳洲，日本，美國，德國及中國大陸等國家被報導。儘管如此，至今在臨床上仍然沒有對EV71 具療效的藥物可以使用。因此，研發EV71 的抗病毒藥物是個非常迫切及重要的目標。我們團隊(長庚大學新興病毒研究中心及國家衛生研究院生技與製藥研究所)在幾萬種化合物中篩選出兩系列具有抑制EV71 複製效果的前驅藥物。這兩個系列分別是pyridylimidazolidinones (“Z” compound)及pyrazolo[3,4-d]pyrimidines (“M” compound)。過去一年我們已測試Z compound 的抗病毒效力，此計畫將繼續研究M 及M+Z 的抗病毒效果。M compound 對於EV71，coxsackievirus A9，A10，A16，A24，B1-6，echo 9 以及會造成感冒疾病的rhinovirus 等小RNA 病毒具有廣效性的抑制作用。因此，我們認為繼續研發M compound 為臨床用藥極具有市場潛力。本研究計畫的目標有: (1) 測試M compound 在受EV71 感染初生老鼠模式中的抗病毒活性。初生老鼠是目前最常被用於研究EV71 感染的動物模式。因此我們先選用這樣的模式測試M compound (EV713D 聚合酶抑制藥物)的抗病毒效果。(2) 在帶有EV71 receptor 的老鼠上測試compounds 對EV71 的抗病毒效果。一般老鼠不會表現SCARB2 及PSGL-1 兩種被報導為EV71 receptor 的蛋白質。我們的合作夥伴Dr.劉士任(國衛院)及Dr.施嘉和(中研院)將以AAV 或trangenic 的方式產生表現SCARB2 的老鼠。而我們將利用表現EV71receptor 的老鼠作為動物模式，測試M 及M+Z compounds 的抗病毒效果。(3) 測試Mcompounds 是否可以抑制EV71 3D 聚合酶對宿主細胞splicing 功能的影響。儘管EV71已被報導其複製過程主要發生在細胞質，我們的初步結果顯示EV71 3D 聚合酶會在感染細胞的前期進入細胞核，並與splicing 相關的分子Prp8 作用，進而抑制細胞splicing的功能。我們將進一步研究M compound 是否可以抑制3D 與Prp8 的作用，因此而保護感染細胞。

系統編號:PC10106-0042
原計畫編號:NSC101-2325-B182-015