非對稱性二甲基精氨酸/一氧化氮路徑在腎臟病與高血壓發育程序化的重要性

日益增高的慢性腎臟病和高血壓是一個全球性的問题。這些慢性疾病可能起源於胎兒期。生產前後各種的傷害都可以引起發育程序化(developmental programming)，也就是會造成器官發育基因表現的改變，引起器官形態的變化，和產生生理功能的適應性變化，導致長大成人時出現各種慢性疾病。腎臟是一個發育程序化中關鍵的器官，主要藉由減少腎元數目與損害鈉排泄功能，導致日後產生腎臟病和高血壓。氧化壓力，主要是由於一氧化氮(nitric oxide)與過氧化物(superoxide)的不平衡產生，在腎臟疾病和高血壓的產生扮演重要的角色。不對稱二甲基精氨酸（ADMA），是一個內源性一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑，在慢性腎臟病和高血壓患者血中ADMA濃度會升高。過氧化物會誘發ADMA 的產生，而ADMA 會解偶聯一氧化氮合成酶(uncoupling NOS)，導致氧化壓力的增生。因此，我們假設ADMA 是主要參與一氧化氮與過氧化物的不平衡，產生發育程序化的重要因素。我們最近發現熱量限制的懷孕母鼠導致後代出現腎臟病和高血壓與ADMA 的增加有關，而用瓜氨酸（可被代謝成精氨酸來製造NO）補充可以避免發育程序化的產生。除了飲食限制的懷孕母鼠模式，子癇前症也是常用來研究發育程序化的動物模式。子癇前症仍然是產婦死亡和胎兒子宮內發育遲緩的主要原因。因此，我們打算用三種不同的動物模型，包括熱量限制、懷孕母鼠施打ADMA、以及子癇前症的動物模式，來研究是否ADMA/NO 路徑在腎臟病和高血壓的發育程序化中是一個共通的機轉。本研究主要目的是針對在發育程序化中調控ADMA，來防止腎臟病和高血壓的發生。我們將運用四種不同的實驗方式來增進我們對ADMA / NO 途徑在發育程序化中的瞭解。這四種方式包括：1）使用三種不同的動物模型證實ADMA 在發育程序化中是一個共通的機轉; 2）找出會被ADMA 和PRMT-1(製造ADMA 的酶)上基因調控與腎臟發育（例如BMP4）、鈉排泄（例如NKCC2）、或細胞凋亡（例如p53）相關的基因; 3）找出腎、胎盤、和血液中可以早期發現日後會出現腎臟病和高血壓的高風險群的生物標誌;以及4）發展經由調控ADMA / NO 途徑（如瓜氨酸補充）的新型治療方法，以防止發育程序化造成的腎臟病和高血壓。我們三年的具體目標是在使用三種不同的發育程序化動物模式，提供一個全面來研究ADMA / NO 途徑在腎臟病和高血壓產生中所扮演的角色：1）證實ADMA 在熱量限制的懷孕母鼠是後代出現發育程序化腎臟病和高血壓的機轉。2）研究是否在懷孕母鼠施打ADMA 會導致後代發育程序化造成腎臟病和高血壓。3）研究是否氧化壓力在子癇前症的動物模式會抑制ADMA 的代謝造成發育程序化。4）經由降低ADMA 與恢復一氧化氮與過氧化物的平衡，來防止發育程序化造成的腎臟病和高血壓。希望深入的瞭解發育程序化的機轉，可以提供理想的治療方法，以減少慢性腎臟病和高血壓在台灣造成的沉重經濟負擔。

系統編號:PC10301-1137
原計畫編號:NSC101-2314-B182-085-MY3