提昇私校研發能量專案計畫---前額大腦皮質於精神疾病所扮演的角色---總計畫暨子計畫一：探討憂鬱症動物模式的內側前額大腦皮質錐形神經元之突觸傳遞及膜興奮性異常的分子機轉(I)

憂鬱症(depression)是最常見的精神疾病，但至今關於憂鬱症病因與其諸多臨床症狀的詳細神經機轉(neural mechanisms)仍需要進一步的研究及瞭解。除了臨床人體實驗提供關於憂鬱症治療及發病機轉的重要訊息，動物實驗也會使我們更加瞭解憂鬱症的發病機轉。本計畫將利用強迫游泳測試式(forced swim test)及長期輕微壓力式(chronic mildstress)等二種憂鬱症動物模式(animal model of depression)，進而探討憂鬱症之發病機轉與其臨床症狀的細胞及分子機轉。先前臨床、神經生理學與神經藥理學研究顯示內側前額大腦皮質(medial prefrontalcortex)於憂鬱症發病過程中扮演重要的角色。位於深層的錐形投射神經元(pyramidalprojection neuron)負責執行內側前額大腦皮質之生理功能，這些錐形投射神經元整合來自於其他大腦皮質或皮質下區域的訊息，再將興奮性麩氨酸神經軸突(glutamatergicaxons)投射到扁桃核(amygdala)、背縫神經核(dorsal raphe nucleus; DRN)及腹蓋區(ventral tegmental area; VTA)等與憂鬱症致病機轉及呈現憂鬱症狀有關的皮質下區域。內側前額大腦皮質之錐形投射神經元經由控制扁桃核、背縫神經核及腹蓋區的神經元活性進而調控上述腦部區域的生理功能，因此這些錐形投射神經元之異常活性會導致扁桃核、背縫神經核及腹蓋區的生理功能失常。腦部功能影像實驗(brain functionalimaging)發現憂鬱症病患的內側前額大腦皮質之神經元表現異常活性(abnormalactivity)，所以投射到扁桃核、背縫神經核及腹蓋區的內側前額大腦皮質錐形神經元很可能呈現異常活性進而引起憂鬱症。因此憂鬱症的可能發病機轉之一是突觸傳遞及膜興奮性(membrane excitability)發生變化導致內側前額大腦皮質錐形投射神經元的異常活性，進而引起內側前額大腦皮質與扁桃核或背縫神經核或腹蓋區之間神經迴路的功能失常。為了證實此假說，本計劃將利用逆向追蹤螢光染色劑辨認傳出軸突到底側扁桃核(basolateral amygdala; mPFC→BLA )或背縫神經核(mPFC→DRN)或腹蓋區(mPFC→VTA)的內側前額大腦皮質錐形投射神經元，然後利用憂鬱症動物模式或對照組大白鼠的腦切片進行細胞膜片鉗制記錄。突觸傳遞異常及膜興奮性之改變是神經元之活性異常的主因，為了探討引起mPFC→BLA、mPFC→DRN 及mPFC→VTA 錐形投射神經元之活性異常的分子機轉，我們將利用憂鬱症動物模式進行下列實驗: (1)興奮性麩氨酸或抑制性-氨基丁酸(GABAergic)神經傳遞的改變可能增加或降低內側前額大腦皮質錐形投射神經元之活性，並且導致憂鬱症的臨床症狀。因此我們將經由記錄mPFC→BLA、mPFC→DRN 及mPFC→VTA 錐形投射神經元的興奮性突觸後電流與抑制性突觸後電流以決定麩氨酸或抑制性-氨基丁酸神經傳遞是否失常。(2)離子通道功能的變化與後續膜興奮性之改變會引起神經元之活性異常。為了探討此可能性，我們將研究憂鬱症動物模式的mPFC→BLA、mPFC→DRN 及mPFC→VTA 錐形投射神經元之細胞膜電生理特性。(3)內側前額大腦皮質的血清素神經傳遞(serotonergic neurotransmission)之功能失常被認為是憂鬱症的致病機轉之一。因此我們將利用憂鬱症動物模式探討mPFC→BLA、mPFC→DRN 及mPFC→VTA 錐形投射神經元的血清素神經傳遞失常之分子機轉。(4)促皮質素釋放因子(corticotropin-releasing factor; CRF)主控身體面對壓力產生的自主神經、內分泌及的行為反應，內側前額大腦皮質的促皮質素釋放因子神經傳遞之功能亢進可能引起憂鬱症。為了探討此可能性，我們將研究CRF 第一亞型受體(CRF1 receptor)在憂鬱症動物模式的內側前額大腦皮質錐形投射神經元引起之電生理作用是否失常。本整合型計畫內李蕙芸副教授的子計畫(計畫名稱: 內側前額大腦皮質於憂鬱症動物模式中扮演的角色：神經傳遞與功能性神經迴路方面的探討)將利用神經解剖學結合功能性之研究方法去釐清內側前額大腦皮質在憂鬱症動物模式中所扮演的角色。本計畫將與李蕙芸副教授的子計畫相互配合，期以不同的研究角度與方法，共同分析內側前額大腦皮質在憂鬱症所扮演的的關鍵角色。本計畫的實驗結果不僅會使我們瞭解引起憂鬱症及其臨床症狀的細胞及分子機轉，也可被用於發展憂鬱症的可能治療方法。

系統編號:PC9408-2177
原計畫編號:NSC94-2745-B182-009-URD