以斑馬魚模式研究非典型Notch訊息傳遞在神經發育中之功能

Notch 訊息傳遞為一在演化上具高度保留性的調控途徑，研究指出該訊息傳遞參與胚胎發育、組織恆定性、幹細胞特性之維持、與腫瘤形成。典型的Notch 訊息傳遞成員包含DSL 配體(lignad)以及胞內之共同調控因CSL，這些分子共同作用以有效的啟始下游基因Hairy/E(Spl)。然而，最近的研究顯示許多其他的分子可能參與非典型的Notch 訊息傳遞。在此計畫中我們將研究一個非典型的Notch 訊息傳遞在神經發育時所扮演之角色。最近的研究發現一個新的Notch 的配體-DNER (Delta/Notch-like EGF-related receptor)，截至目前為止，DNER 的研究只有著重於在小腦的柏金氏細胞樹突及伯格曼神經膠質細胞。藉由分析CGAP 數據庫，我們發現DNER 高度表現於特定的一些腦瘤組織，特別是神經膠母細胞瘤與星狀細胞瘤以及腫瘤細胞中，因此推論DNER 可能在腫瘤形成及神經發育過程中扮演重要的角色。為了進一步研究DNER 在發育過程中所扮演的角色，我們分離出斑馬魚的DNER 同源基因，並命名為zfDner。依據全覆式原位雜交(whole-mountin situ hybridization)的結果，觀察到DNER/zfDner 在中樞神經系統中的特定區域有專一性的表現，特別是在前驅神經細胞出現的位置。由以上結果，我們推論DNER/zfDner可能參予神經細胞形成及神經膠細胞形成。我們將進一步研究DNER/zfDner 和Notch訊息傳遞路徑(Notch signaling pathway)之間的關聯性及其分子調控機制，以及這些分子在神經發育中之功能。此外，Deltex 可能為DNER 調控非典型Notch 訊息傳遞的下游調控因子，因此最近我們亦在斑馬魚中分離出了Deltex 的同源基因，並將研究Deltex 在非典型DNER-Notch 訊息傳遞與神經發育中扮演的角色。此外在上一個國科會計畫中，我們亦分離出一些Notch 訊息分子的下游目標基因Hairy/E(Spl)，這些亦可能為DNER/zfDner 的下游目標基因。我們將進一步測試以暸解這些分子是如何參予DNER 與Notch 的訊息傳遞。總括而論，我們將徹底解析DNER-Notch-Deltex 訊息傳遞在神經發育過程中的功能性以及其分子調控機制。此計劃之研究成果將為神經系統發育提供一項之前未知的調控機制，且其相關知識將有助於瞭解神經腫瘤的形成。

系統編號:PA10001-0144
原計畫編號:NSC98-2311-B182-002-MY3