非創傷性蜘蛛膜下腔出血後人體及大鼠之腦脊髓液、血漿、或腦組織中各種Neuroprostanes、Isoprostanes、及PGF2alpha之分析

動脈瘤破裂所致之蜘蛛膜下腔出血(SAH)是造成人類之非創傷性SAH 的主因。SAH發生後可能會因血管痙攣而在出血後四到十日內造成延遲性缺血神經缺陷(DIND)。DIND 是動脈瘤SAH 存活病人術後預後不好之主因。出血後蜘蛛膜下腔中之血紅素可能與血管痙攣之發生有關且與氧化壓力也有關係，但血紅素作用之機制不明，且直到我們最近的發表(Free Radic Biol Med 40:1466, 2006)，之前一直沒有令人信服之氧化傷害的證據。在之前其他的計畫中，我們已從十五個動脈瘤SAH 病人和十一個非SAH 之控制組病人取得脊髓液和血漿之檢體，而且在SAH 病人，我們在手術後每天收集檢體至最多十天。我們發現腦脊髓液中之F2-isoprostanes (F2-IsoPs)之值與病人不良之預後成正比。在另一個計畫中，我們使用大鼠中SAH 引發血管痙攣之模式來研究Euk-189 這個超氧陰離子歧化./觸.模擬化合物對大鼠腦脊髓液和血液中F2-IsoPs 和脂溶性抗氧化物的濃度的影響。F2-IsoPs 現已成為活體中最具公信力之脂質過氧化指標，它是由花生四烯酸經脂質過氧化反應所產生，與環氧.之作用無關。它是PGF2α之同分異構物，但PGF2α2的產生是來自環氧.之路徑。特定F2-IsoPs 之同分異構物和一樣有強烈之血管收縮之活性。再者，D2/E2-IsoPs 也可生成，雖然只有它的酯化型能在組織上被偵測到。然而，當氧化環境增加時，D/E 環相對於F 環IsoPs 之比例會增加。更進一步地，docosahexaenoicacid 經相似反應機制可產生F 環和D/E 環之neuroprostanes (NPs)，其為神經元細胞之氧化傷害的指標，但在體液中也只能測到F4-NPs。然而，目前全台灣只有本計畫主持人之實驗室有完整之技術可分析F2-IsoPs，因其需很費力的檢體純化步驟和一複雜之氣相層析質譜儀(具負離子化學游離功能)的使用。在這個新的計畫中，我們首先要分析之前已收集之SAH 病人和對照組的腦脊髓液和血漿中F4-NPs 和PGF2α的量，以探討在人類之動脈瘤SAH 發生後，神經元之氧化傷害和COX 路徑產生之血管收縮因子與臨床病況、DIND 發生與否，和預後之相關性。第二，我們會探討大鼠經SAH 引發血管痙攣後，其腦脊髓液和血漿中F4-NPs 和PGF2α的量是否上升，及EUK 化合物是否可同時抑制血管痙攣和這些指標之上升。第三，我們會取得同樣大鼠模式中之腦基底組織並偵測其中酯化型F2-IsoPs、D2/E2-IsoPs、F4-NPs 和D4/E4-NPs 的量，以釐清不同脂質過氧化指標在SAH 和血管痙攣發生處所扮演之角色，及活性氧分子清除劑如何改變它們的量。最後，我們會使用CoulArray HPLC 來偵測相同大鼠腦組織中各式tocopherols 和coenzyme Q之含量，以得到這些能抑制脂質過氧化之抗氧化物的變化之互補資料。總括來說，這個研究會在脂質過氧化或COX相關之血管收縮因子與人類中動脈瘤SAH之臨床病況之相關性上提供更多的知識。這個研究也可能藉由使用的一大鼠模式與超氧陰離子歧化./觸.模擬物，而能在SAH 引發血管痙攣方面提供氧化傷害之重要性的更確切證據。

系統編號:PC9607-0302
原計畫編號:NSC96-2320-B182-018