組蛋白修飾及細胞代謝於AR-V7高表現攝護腺癌對雄激素受體拮抗劑抗藥性之作用

眾多前臨床及臨床研究資料證實，雄激素受體 (AR) 剪接變異體(splice variants)的高度表現，是導致攝護腺癌對賀爾蒙療法及抗雄激素藥物 (anti-androgen)產生抗性的主要原因。由於AR變異體的表現與攝護腺癌發展出抗性及不良預後有強烈的關聯性，因此現行療法無法有效解決抗藥性臨床困境。AR-V7具有持續性的高度活化特質，是AR變異體中與抗性攝護腺癌臨床關聯最高的變異體之一。然而目前對於在抗性攝護腺癌中AR-V7高度表現的分子機制，以及表觀遺傳如何控制AR剪接變異體的發生如今仍鮮少被探討。本研究將探討 (1) AR剪接作用在去勢抗性前列腺癌中的進行機制， (2) AR-V7高度表現之抗性攝護腺癌之細胞代謝。我們的初步結果，組蛋白去甲基酶KDM4及甲基酶DOT1L在C4-2B抗enzalutamide藥物之抗性攝護腺癌細胞中大量表現，且其表現與AR-V7呈現正相關。當抑制或剃除KDM4及DOT1L，AR-V7表現量顯著下降。因此，本研究將進一步探討KDM4和DOT1L如何透過組蛋白修飾進而調控AR RNA 的編輯過程。另一方面，儘管AR已知是調控許多腫瘤代謝基因的重要因子，AR-V7在抗藥性細胞中如何調控細胞代謝仍不清楚。由於KDM4A在腫瘤細胞的醣類代謝調節也具有重要功能，我們推測AR-V7及KDM4在其高度表現的抗藥性攝護腺癌細胞內，促使細胞重新調整其代謝路徑以利抗藥性的發生。結合上述研究之基礎，本研究將探討靶向抑制KDM4及DOT1L對抗藥性攝護腺癌的治療潛力。

系統編號:PC10907-1567
原計畫編號:MOST109-2320-B182-015-MY3