細胞激素自體抗體與成人嚴重分枝桿菌感染

背景: 分枝桿菌屬(Mycobacterium species)造成的感染是人類健康的一大威脅。在接觸結核菌(M.tuberculosis)個體中只有約5-10%的人會出現有感染的症狀，說明個人免疫力的差異在人類對分枝桿菌的易感染性上可能扮演重要角色。由致病力較弱的非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacterium, NTM)所造成的嚴重感染，主要都發生在後天性免疫不全症病人或是在IFN-gamma-IL-12/23或TNF/NF-kappaB訊息傳遞路徑中有先天遺傳缺失的幼兒身上。在成人中，分枝桿菌感染的機率隨著年齡而增加， 然而這樣的易感染性之分子機制大部分仍不清楚。在臨床上，許多有瀰漫性(disseminated)結核菌或非結核分枝桿菌感染的病人並沒有明顯的免疫抑制或是有其他疾病。IFN-gamma-IL-12/23或NF-kappaB訊息傳遞路徑可能對於成人抗分枝桿菌感染上也有重要的作用。這些訊息傳導的後天功能上的缺損或是相關的基因多型性可能會抑制成年病人的免疫系統並導致病人對分枝桿菌的易感染性，然而這樣的缺損是無法用目前臨床檢查所發現。根據這樣的假說，我們以功能性檢驗的方式研究具有分枝桿菌感染的病人。在初步的結果中，在有瀰漫性非結核分枝桿菌感染的成人中，我們發現8個病人帶有高親和性，自然產生的抗IFN-的自體抗體(autoantibodies)。最近研究發現許多有抗各種細胞激素自體抗體的病人，而這些有自體抗體的病人被發現對微生物有明顯的易感染性。文獻中，全球有14位結核菌或非結核分枝桿菌感染的病人被發現有抗IFN-gamma的自體抗體。相較於這些被報導的病例，我們的病人具有非常特殊且近似的臨床徵狀:(一) 病人同時有沙門氏菌(salmonella)感染與varicella-zoster virus (VZV)復發的帶狀皰疹。(二)病人沒有明顯的自體免疫病徵，也沒有其他的自體抗體存在。(三)在我們招募的病人中，高比例的瀰漫性非結核分枝桿菌感染病人有抗IFN-gamma的自體抗體。因此，我們計畫研究抗IFN-gamma自體抗體在分枝桿菌感染上的角色，並利用這群特殊的病人來研究IFN-gamma在成人中的功能。這個計畫有三個主要目標:(一)在瀰漫性結核菌或非結核分枝桿菌感染病人中，尋找對IFN-gamma、IL-12與TNF反應缺失的個體，並研究在這些感染病人中有抗細胞激素自體抗體病人的比例。(二) 利用這種具有抗IFN-gamma的自體抗體病人，研究IFN-在成人中對血球細胞分化的功能與對抗VZV感染的能力。(三)尋找與瀰漫性非結核分枝桿菌易感染性與製造抗細胞激素自體抗體相關的基因型。方法: 這一個為期四年的計畫包含四個研究方向:(一)我們將招募瀰漫性非結核分枝桿菌感染或/和結核菌感染的成年病人，我們將測試病人對IFN-gamma、IL-12與TNF是否有反應缺失或是具有抗這些細胞激素的自體抗體。而具有抗特定細胞激素自體抗體的病人，我們將檢測他們是否同時具有抗其他細胞激素的自體抗體。病人的臨床病徵或是檢驗結果將被仔細的分析與紀錄。(二)我們將分析在病人周邊血液單核球中Th (Helper T cells) 1、Th2、Th17、Tc17與Treg (Regulatory T cells)細胞的比例與數量。BCG與其它的刺激物將用來刺激病人的血液或是周邊單核球，並測量他們Th17相關細胞激素的產生量，像是IL-17A、IL-17F與IL-22。(三)我們將VZV用來刺激病人的血液檢體，並測量其中與抗病毒相關的細胞激素反應。我們將使用Vero或神經細胞株來測試IFN-gamma或是病人血漿的抗VZV細胞毒性。(四)我們將檢驗有抗細胞激素自體抗體病人身上的人類白血球抗原(Human Leukocytes Antigen, HLA)的種類，若發現某些可能與疾病關聯性的位點，我們將在三個研究族群中進一步已定序的方式做仔細的分型，包含瀰漫性非結核分枝桿菌感染病人，孤立型非結核分枝桿菌感染病人與健康對照成人。預期結果: 我們預期會在瀰漫性非結核分枝桿菌感染病人中，會有高比例的病人具有抗IFN-gamma自體抗體，而在瀰漫性結核菌感染病人中也可能有部分病人會有抗IFN-gamma自體抗體。這些病人會有特殊的臨床病徵:對分枝桿菌與沙門氏菌的易感染性和因VZV活化造成的帶狀皰疹。我們也預期這些有抗IFN-gamma自體抗體病人會有高比例的Th17、Tc17與Treg的T細胞，而因自體抗體造成的IFN-gamma活性缺失會減低抗VZV相關的免疫力，這些結果會讓我們了解IFN-gamma在成人免疫系統中的角色。最後我們期望能找到與抗IFN-gamma自體抗體有關的特殊HLA基因型，並希望藉由這種基因型解釋為什麼亞洲人有較高的比例會有抗IFN-gamma自體抗體。我們認為這樣的研究成果會成為一個對抗細胞激素自體抗體疾病(Anti-cytokines autoantibodies disease, ACAD) 與感染性疾病關係的原則性證明(proof-of principle)研究，並期望這樣的研究可以引導我們找出新醫療方法來治療包含抗IFN-gamma在內的抗細胞激素自體抗體的相關疾病。

系統編號:PG10201-0127
原計畫編號:NHRI-EX102-10028SC