甲基安非他命成癮記憶清除的神經可塑性研究

本計畫延續去年科技部只通過一年期的藥癮研究，參照審查委員的意見修正並重新調整實驗項目。藥物成癮是現今社會面臨的嚴峻問題，可惜防治藥癮至今成效不彰，目前醫療上的重點在於如何能戒除藥癮，以確保成癮者不再復犯。因此本計畫的主要目的為探討成癮記憶的分子機制和研究如何消除成癮記憶以降低個體對藥物的渴求。我們將選用小鼠對甲基安非他命所誘導的場地制約偏好和行為致敏化當作藥癮動物模式；因為本實驗室前期研究顯示小鼠在對甲基安非他命產生場地偏好後，可以透過記憶消除訓練使其喪失對配對場地的偏好，但在破壞前腦額葉後就無法消除成癮記憶，這作用似乎和腹側蓋區麩胺酸受體磷酸化和樹突小棘變化有關；此外我們在依核區則發現突觸mTOR活性會隨著行為致敏化的程度增強而上升，反之抑制mTOR的活性則會降低行為致敏化，而mTOR的抑制劑也會降低動物對場地制約偏好因壓力誘發所導致的復犯。基於這些發現我們提出假說：前腦額葉投射到腹側蓋區的麩胺酸訊號對藥癮記憶消除扮演關鍵的角色，而mTOR訊號路徑是腹側蓋區-依核神經可塑性變化導致個體對藥物渴求和成癮記憶固化的關鍵因子。欲驗證這假說，我們計畫利用三年的時間從事以下的實驗：(一)採用光遺傳學技術搭配已經購入的Cre小鼠和AAV攜帶的opsin (抑制型的eNpHR和活化型的ChR2)，分別操控前腦額葉麩胺酸或腹側蓋區GABA(中間神經元和來自紋狀體的GABA投射神經)的神經活性，測試甲基安非他命對場地制約成癮記憶消除的影響，並以壓力誘發場地制約的復犯來評估；(二)藉由藥物，GluR1(S845A) mutant或是LV-shRNA在動物進行場地制約偏好的藥癮記憶消除訓練時，調控腦部麩胺酸的神經活性，測試對成癮記憶的影響，並以壓力誘發場地制約的復犯來評估；(三)配合光遺傳學或藥物行為實驗，同時對動物進行生化與型態分析，以了解動物在進行藥癮記憶清除時位於腹側蓋區麩胺酸受體訊息的變化和與mTOR訊號的關聯；(四)利用代表對藥物渴求感和非線索依賴的行為致敏化藥癮模式，分析位於依核區的神經在不同藥癮時期其突觸型態與mTOR-依賴性突觸蛋白轉譯的細胞生化變化，並測試特定藥物對行為致敏化表現期的影響。我們希望經由這一系列從分子到行為層次且聚焦於成癮記憶的研究，能夠釐清甲基安非他命藥癮清除的分子機制，並期能提供適當的治療方式作為消除成癮者對藥物渴求的策略。

系統編號:PC10507-0282
原計畫編號:MOST105-2320-B182-012-MY2