基因剔除小鼠B6, Jm8-Nlgn2-R215Htm1的行為及表型評估

思覺失調症(以前稱為精神分裂症，現已改名)是一具有高遺傳性的嚴重慢性精神疾病，在我們以前的致病基因研究中，我們測序584精神分裂症患者與549對照組的DNA樣品，結果發現neuroligin 2 (NLGN2）基因中有19個基因變異，包括6個罕見的突變，如R215H（1個病人），V510M（2個病人），R621H（1個病人），A637T（2個病人），P800L（1個病人和1個對照組）和A819S（1個病人和1個對照組）。進一步的細胞模式研究後 ，我們發現，R215H突變會被陷在內質網內無法被運送到細胞膜，因而會導致GABA神經元發育異常。我們的研究發現R215H可能是思覺失調症的一個致病基因突變，此研究成果發表於Human Molecular Genetics 2011;20(15):3042-3051 (I F=6.677；R/C= 16/165，GENETICS & HEREDITY)。受此鼓舞，我們接著進行此一突變的轉殖鼠的實驗。目前我們已成功的建立了NLGN2 R215H突變的B6轉殖鼠。接下來我們計畫進行此轉殖鼠的行為測試與腦部的病理研究，看看是否能建立一思覺失調症的動物模式。本計畫預計為期三年進行以下的研究：（1）評估NLGN2 R215H突變基因轉殖小鼠的行為表現，看看他們是否與思覺失調症的正性症狀、負性症狀、與認知功能異常相似；(2）進行腦部病理研究，包括組織免疫與蛋白表現研究，以檢視神經突觸是否有異常，以驗證思覺失調症的神經突觸病理假說；（3）以電生理檢驗NLGN2 R215H突變基因轉殖鼠的神經傳導是否有異常；(4) 測試目前臨床使用之抗精神病藥物是否能改善此動物的行為與認知功能。我們希望藉由以上的研究能成功的建立一思覺失調症的動物模式，以便能更了解思覺失調症的病理機制，並有助於新藥之發展。如獲成功，此動物將可應用於思覺失調症生物標誌與新的藥物標靶研究，以促進精神分裂症新藥的發展。

系統編號:PC10408-2515
原計畫編號:MOST104-2314-B182-017