針對C型肝炎病毒相關的宿主脂質代謝改變之全方位探索---一基於慢性C型肝炎患者和C型肝炎病毒核心蛋白基因轉殖鼠之聯合研究

C 型肝炎病毒是會導致人類急性和慢性肝病的病原體，全球感染人口估計約有一億三千萬到一億七千萬。在台灣則約60 萬人感染C 型肝炎。C 型肝炎病毒除了會導致肝硬化和肝癌外，還會引起一些複雜的機制，導致脂肪肝，血脂異常和胰島素阻抗性。因此，C 型肝炎病毒現在被認為不僅是一個簡單的病毒感染，還會引起代謝改變。特別是宿主的脂質代謝，C 型肝炎病毒生命週期多與之密切相關。在 C 型肝炎已有相當機會可治癒的現在，許多臨床對於C 型肝炎病毒相關的脂質代謝改變的觀察卻仍顯示了一些未解的謎題如下：（1）許多大規模病例對照研究顯示，不管是哪種基因型的病毒，C 型肝炎會導致病人膽固醇降低。然而，卻又有報告顯示C型肝炎所導致的膽固醇濃度下降，最明顯的是第三基因型，次之的為第一基因型，第二基因型的C 型肝炎病毒感染則不會造成顯著的膽固醇濃度下降。甚至另一獨立研究指出，第二基因型的C 型肝炎病毒感染會造成膽固醇等比例上升。各項研究對於不同基因型的C 型肝炎病毒所致膽固醇濃度下降的矛盾結論原因為何？此問題的答案在第一，第二基因型C 型肝炎約各佔約一半比例的台灣尤其重要。（2）C 型肝炎病毒已在體外和體內被證明會造成血清補體C3 和C4 低下，這種血清補體低下是否與C 型肝炎病毒相關的脂質代謝改變有任何因果關係？（3）C 型肝炎治療成功會使得病人血中膽固醇升高，但會降低新生胰島素阻抗性的機會。膽固醇升高使得血中循環脂肪酸隨之增加，是目前已知會造成血管內皮細胞的損害的重要因子，但新生胰島素阻抗性的機會降低，則可趨緩心血管疾病的進展; 雖然在台灣一個大規模的世代研究已顯示C 型肝炎患者其心血管疾病風險較非C 型肝炎患者高，但治療成功的C 型肝炎患者其心血管疾病的風險是否真比那些沒治療成功的C 型肝炎患者為低? 此外, 不同基因型的C 型肝炎患者在治療後的心血管風險改變是否不同?C 型肝炎病毒基因引發代謝改變的主要產物是核心蛋白質，其已在體外實驗被證明可致脂肪和醣類代謝異常。數個研究小組已研發產生了持續性表達C 型肝炎病毒核心蛋白質的基因轉殖鼠。然而，大多數人是在中晚年因水平傳染而得到C 型肝炎，這與在胎兒階段即已暴露在C 型肝炎病毒蛋白質的基因轉殖鼠動物模式是不同的。吾人已成功開發出在四環黴激活素控制下三種低，中，高表現量的條件型的C 型肝炎病毒核心蛋白質(基因型1b)基因轉殖鼠。核心蛋白可在小鼠斷奶後才經控制而表現出來。而其表現型的變化，可從單純的脂肪肝到脂肪性肝炎。它可以相當程度在感染過程和肝組織學上映照人類C 型肝炎。並且，這些老鼠顯示出低膽固醇血症，低血清脂聯素(hypoadiponectinemia)和肝功能異常。此與C 型肝炎病人的代謝異常模式也很相似。此計畫將藉以釐清上述 C 型肝炎病毒相關的宿主脂質代謝改變而致的臨床迷思。吾人將收集不同病毒基因型的C 型肝炎患者在經干擾素和ribavirin (利巴韋林)治療前後的樣本來觀察分析病人新陳代謝與心血管疾病風險之變化。此外，這些病人血中的C 型肝炎病毒核心蛋白與病毒濃度也將與人類及上述不同表現型的C 型肝炎病毒核心蛋白質基因轉殖鼠的脂質新陳代謝改變作映照。同時，對這些不同表現型的基因轉殖鼠的基礎研究可藉以探索其相對應的C 型肝炎患者的相關機制。最終藉由人類和動物在基因體學，蛋白質體學和代謝體學的串連性研究，此計劃將有望撥散臨床上的迷霧，並且可提供針對宿主的代謝變化因素，控制C 型肝炎相關併發症的產生。

系統編號:PC10401-0006
原計畫編號:NSC102-2628-B182-021-MY3