探討甘迺迪氏症中泛素化對於男性荷爾蒙受體蛋白降解的差異性以應用到疾病的治療

甘迺迪氏症(KD)又稱脊髓延髓性肌肉萎縮症(SBMA)，是一種遺傳性的退化疾病，起因於人類X-染色體上之雄性激素受體(AR)基因exon 1 的位置出現CAG 核酸重複延展，是聚麩醯胺(polyQ)蛋白引起的九種退化性疾病之ㄧ。隨著病情的發展，病理性聚麩醯胺(polyQ)擴展的男性荷爾蒙受體（polyQ-AR）會產生荷爾蒙依賴性的蛋白錯誤折疊和聚集，導致成年男性患者的四肢和肌肉萎縮無力，最終導致重度殘疾。對於這種毀壞性的遺傳疾病，目前在臨床上祇能採取支持性療法，並無有效的治療方式。我們先前的研究結果發現，在甘迺迪氏症的幹細胞及動物模式中，內質網壓力反應的失調是AR聚集體蛋白的錯誤折疊所造成之特有細胞表徵。然而，如何降解polyQ-AR 蛋白的分子途徑仍未明朗，以致阻礙了甘迺迪氏症治療法發展。本計畫申請的目的是闡明泛素-蛋白酶體系統如何調控及決定polyQ-AR 蛋白質的降解反應。我們的中心假說是：在polyQ-AR 的分類中泛素化修飾的特異性呈現相反的作用，其中離胺酸-48 連接的聚泛素鏈會促進polyQ-AR 蛋白質降解，而離胺酸-63 聚泛素鏈防止polyQ-AR 蛋白質被破壞。該假說源自我們的初步研究結果，其顯示polyQ-AR 蛋白質的錯誤折疊，會導致離胺酸-63聚泛素鏈的連接並抑制蛋白降解。相對的，活化離胺酸-48會調控聚泛素化，促進polyQ-AR 蛋白質之降解。本研究理論將闡明調節polyQ-AR 降解的機制，並確定標的以利開發新的治療。我們將合併運用生化學和藥理學方法來印證小鼠行為和病理表徵的變化，以定義在KD/SBMA的小鼠模型中泛素化對polyQ-AR 的作用。針對此假說，我們提出以下研究目標:目標1：定義在polyQ-AR 上不同類型的聚泛素鏈是否會決定不同的蛋白質功能和細胞命運。目標2：研究如何透過泛素-蛋白酶體系統降解途徑來促進polyQ-AR 聚集體的清除。目標3：透過研究KD/SBMA 轉殖基因小鼠，來了解降解polyQ-AR 蛋白是否具有治療疾病及減緩病理徵狀的潛力。本研究計劃將有助於釐清polyQ-AR 泛素化在甘迺迪氏症的角色。我們預期這些研究成果將有機會開發出治療KD/SBMA之潛力標的。由於許多神經退化性疾病的polyQ 致病蛋白質也會被泛素化標定，本研究成果將可做為了解不同泛素化作用對這些相關疾病表徵上影響的範例。

系統編號:PC10901-0378
原計畫編號:MOST107-2320-B182-035-MY3