以化學酵素法製備光學純度抗憂鬱藥(1S,2R)-tranylcypromine及其相似物之中間體

過去本人利用基質工程策略應用脂肪分解酵素開發鏡像異構酸之動力分割製程，發現以其N-醯基唑類為基質，在適當反應條件下可大幅提高酵素反應性與立體選擇性。鑒於許多重要藥物或其中間體皆含有兩個鏡像異構中心，故一般化學法合成時將獲得4 種非鏡像異構物(diastereomer)，因此衍生後續產物分離純化(包括配合酵素動力分割)困難。未來兩年將以「化學酵素法開發光學純度非鏡像異構中間體」為核心， 選擇具有商業應用價值抗憂鬱藥(1S,2R)-tranylcypromine 及其相似物之azide 中間體為目標，開發其一鍋化學酵素法製程。第一年將以trans-2-苯基環丙烷酸(即等量(1R,2R)-與(1S,2S)-2-苯基環丙烷酸混合物)或cis-2-苯基環丙烷酸(即等量 (1R,2S)-與(1S,2R)-2-苯基環丙烷酸混合物)為原料，合成其N-醯基唑類(azolide)基質，探討最佳反應條件(溫度、有機溶劑、水解或轉酯反應、唑類離去基)對脂肪分解酵素(CALB)活性與立體選擇性影響。此外亦將進行酵素動力學與熱力學分析以解釋CALB 對不同立體異構物基質催化作用。第二年將探討一鍋化學酵素法製程之可行性，亦即是否可將動力分割剩餘單一非鏡像異構基質直接化學合成其醯基疊氮(acyl azide) 中間物以及最後(1S,2R)-tranylcypromine 產物。此外，從動力分割之結果亦將分析是否可同時進行4 種非鏡像異構唑類基質之酵素動力分割，並擴展本製程至其他相似基質(例如trans-2-(4-氯苯基)環丙烷酸之N-醯基唑類)。

系統編號:PB10608-3644
原計畫編號:MOST106-2221-E182-049-MY2