解析小柴胡湯治療肝纖維化之功效及其微環境與相關分子機制

肝纖維化導因於慢性肝損傷後產生之不良癒合反應；未經治療或治療無效之肝纖維化會引發肝硬化甚至肝癌最終造成死亡。然而，目前治療肝纖維化的藥物成效不彰，其根本原因是無法有效確認抗纖維化藥物之效果及其分子機制。此外，相關研究也缺乏偵測肝纖維化惡化或緩解等病程變化之靈敏方法；而肝纖維化程度的評估不僅對正確診斷提供有用的資訊更可用於決定治療策略。大部分能有效治療肝纖維化的藥物多屬預防性或早期施予才有明顯功效；肝纖維化早期確診也有助於疾病預後與存活。肝細胞和非實質細胞如內皮細胞，庫佛氏細胞及造血幹細胞間的相互作用是肝纖維化發展之關鍵因素；許多發炎因子導致肝臟星狀細胞活化進而形成大量細胞外基質堆積造成肝纖維化；因此，細胞微環境的研究有助於移除致病因子或提供有效治療可促使肝纖維化明顯逆轉。迄今，有多種中藥複方可用於肝病臨床治療或具保肝功能；其中，小柴胡湯具清熱解毒、消癰散結、鎮痛之藥效，同時還能調節免疫功能；臨床上可用來治療慢性肝炎、肝硬化，因此本計畫擬利用功能性蛋白質體學及生物資訊並配合細胞生物學實驗與動物模式解析小柴胡湯治療肝纖維化之功效及其微環境變化與相關機制。本計畫之執行重點如下：1. 以體外細胞模式系統性篩選小柴胡湯抗肝纖維化之活性成分。2. 建立由硫乙醯胺(TAA)及猪血清(PS)引發之肝纖維化大鼠動物模式；並施予小柴胡湯以收集特定時間點之血清與肝臟組織檢體。3. 結合蛋白質體學與微型核糖核酸技術平台系統性分析血清與肝臟樣品，鑑定出可能之肝纖維化/抗纖維化蛋白標誌及訊號路徑。4. 建立細胞共同培養系統並收集微環境樣品以進行交互作用分子與 exosomes 分析。5. 利用動物以及細胞生物學實驗確認具潛力之蛋白質生物標誌及探討小柴胡湯有效成分抗肝纖維化之機制。6. 標靶治療：結合臨床資料與生物資訊分析結果發展及改善分子標的之抗纖維化途徑，進一步利用細胞導入實驗證明標靶治療之可行性。7. 發展以多個生物標誌為基礎之診斷及預後偵測模組以達成轉譯醫學之最終目標。本計畫結果不僅提供中藥複方治療肝纖維化之科學證據更進一步開發非侵入性之蛋白質肝纖維化/抗纖維化生物標誌；以開啟慢性肝病患者臨床診斷與治療的新契機。

系統編號:PC10601-0588
原計畫編號:MOST105-2320-B182-007-MY3