探討由病原菌或致癌因子所引起的發炎體異常之相關疾病機制-探討由病原菌或致癌因子所引起的發炎體異常之相關疾病機制

「Inflammasome」發炎體，為近年來新發現之細胞分子平台，在細胞接受病菌或外物侵擾，引發細胞壓力反應時所產生，它趨使發炎相關分子，如cytokines等的成熟，進而引發內生性免疫反應來維護細胞。許多研究指出，發炎反應調控異常與疾病密切相關，而發炎體活化具關鍵角色，然而，相關之細胞分子機制，到目前為止仍有許多尚未清楚。本整合型研究主題分四方面，(1)由檳榔所誘發之頭頸癌，(2)由HP 細菌所誘導之胃癌，(3) 由Microbiota 所誘發之慢性肺阻塞(COPD)，(4)由Bion 菌體所誘導之慢性腎疾。這些疾病雖都有其各自之病原菌或致癌因子，在臨床上卻都難以預防，亦缺積極有效之治療，本研究對其發炎體相關的機制進行探討，其成果將增進病理知識，有助於未來進一步臨床的發展應用。茲將這些研究簡介如下:由檳榔所誘發之頭頸癌頭頸癌是台灣十大癌症之一，正因頭頸癌好發在中年男性，對家庭及社會無形中造成相當大的影響，雖然統計學研究指出，檳榔菸酒之食用習性與頭頸癌之發生有關，但其細胞分子導致的致癌機制仍未清楚。本研究即在探討，是否檳榔又發細胞發炎體分子之改變，進而增加頭頸癌罹患之可能。研究設計及目標為:(1) 用RT-PCR array 來篩檢檳榔處理頭頸癌細胞後，發炎體相關蛋白群之變化情形，(2)發炎體蛋白在頭頸癌細胞中，有關細胞癌化之功能探討，(3)以動物實驗探討發炎體分子之改變後，是否促進檳榔又發頭頸癌之生成，(4)發炎體與頭頸癌臨床之相關，尤其在病患嚼食檳榔的習性上。這些研究成果，來發展早期篩檢癌症的檢測方法，並作為日後臨床應用之學理依據。由HP 細菌所誘導之胃癌胃癌是全球最常見的上皮細胞癌。外科手術是唯一已知的治療。新的預後指標或腫瘤標誌物是必要的，以便增加患者的生存率。本研究的目的是利用iTRAQ的標記及反相高效液相色譜法質譜儀分析並找出新的診斷或預後與發炎或發炎體相關的生物標誌。在目前的研究，而我們將利用之前建立的蛋白體的結果，選擇和發炎或發炎體相關蛋白來進一步研究，並在第一年中利用定量PCR, 西方墨點或免疫組織染色驗證。對於第二至第三年，我們將分析發炎或發炎體相關蛋白臨床意義。隨後，在裸鼠體內的來探討這些蛋白的功能，包括利用改變這些蛋白表達水平，來決定這些對細胞的影響。我們希望，這些蛋白可以用於建立早期診斷及預後，並在未來發展新的治療標靶，並在將來探討這些蛋白的信號傳遞路徑。在這項研究中新發現的蛋白質，將被用於診斷和預後，或為未來發展的新的治療標靶。最後，建立這些發炎相關的蛋白在胃癌的發生和癌症惡化的機制。Microbiota 所誘發之慢性肺阻塞(COPD)慢性肺阻塞COPD 發展後主為一種複雜的，進行性及不可逆的致命肺部疾病。WHO 估計西元2020 年將達世界疾病第三大死因。雖然慢性發炎與COPD 具密切關連，然而其內在之分子致病機制仍未清楚。本研究主為探討失控之慢性發炎與COPD 之致病關連性。DAMP，PAMP 及其引起之發炎訊息傳遞與失控慢性發炎之機制將予以探討。此外，腸道microbiota 與COPD 致病機致之相關性亦為計劃重點。在COPD 預防方面，計劃將研究五種藥草之不同萃取物對於疾病之修護效果。本研究對於COPD 致病機制瞭解，預防、診斷甚至治療將有重要貢獻。由Bion 菌體/鈣化奈米粒子所誘導之慢性腎疾Bion 菌體/鈣化奈米粒子(calcificated nanoparticle, CNP/NP) 是由無機離子（鈣，磷）和有機分子在生理條件下聚合形成一個奈米粒子，是屬於生質子族群的一員。先前研究顯示CNP/NP 與腎臟疾病間有強烈地關聯性，但其致病機制仍然未知。慢性腎臟疾病是一種腎臟功能隨著時間漸進式惡化的疾病，許多文獻指出慢性腎臟疾與發炎體有關，但其機制仍不清楚。本研究及在探討CNP/NP是如何影響發炎體而誘導慢性腎疾，我們將用下列各項的研究方法將用於評估CNP/NP 活化發炎體反應的分子機制，例如: 細胞毒性分析、發炎體活化實驗、蛋白質體研究、免疫組織染色、活體動物實驗(包含基因剔除系統) 以及臨床試驗等。此研究提供我們鈣化納米粒子在腎臟疾病中扮演的角色，並確定其分子途徑以提供可行的治療標的。

系統編號:PC10202-0349
原計畫編號:NSC101-2632-B182-001-MY3