甲基安非他命成癮對前腦血清素神經活性的蛋白質體研究

甲基安非他命的濫用是台灣社會目前最嚴重的藥癮問題，隨著吸食人口的逐漸擴大，臨床醫療仍舊缺乏一有效的防治之方；為求控制毒品的氾濫，對毒品的作用途徑作徹底的瞭解是首要之途，唯有明瞭成癮藥物對個體的生理與心理反應機制，吾人才能夠研發出可以根治藥癮的醫療流程。本計畫乃研討甲基安非他命對特定腦組織的神經功能影響，同時將運用最新的蛋白質體學尋找和毒品有關的基因產物及其關連。 藉於長期以來對中樞興奮性藥物（例如安非他命、古柯鹼、嗎啡）的研究都偏重於這些藥物對成癮路徑（addiction pathway）的生化與行為探討，眾多的文獻指出中腦多巴胺的投射是組成成癮路徑的主體，是故多巴胺製劑被當作是對抗成癮作用的首選藥物；但由於成癮乃一慢性疾病，在形成的過程中，個體若干腦組織已經產生永久性的變化，使得若干腦區域功能因而受損，而導致人格與情緒異常；而這項行為特質和腦部的血清素活性息息相關。因此我們在本計畫首先，打算研究甲基安非他命對前腦邊緣區（前腦額葉、依核與olfactory tubercle）血清素神經系統的影響，我們將第一步建立起甲基安非他命的動物（大白鼠）模式，以行為致敏化與戒斷其活動力下降這兩項指標，分別作為類似於人類因長期吸食安非他命類物質，而導致的精神異常和解癮時的憂慮與焦慮症狀。一旦這動物模式建立起，我們將近一步分析位於上述這些邊緣區腦組織內的血清素各項生化參數，這包括血清素的新陳代謝速率（turnover rate）、血清素受體（軸突前自身受體與軸突後受體）結合能力、血清素合成酵素活性與血清素轉運子（SERT）的回收能力。由於我們實驗室先期有關安非他命的研究顯示，位於前腦額葉區的血清素轉運子，在安非他命行為致敏化動物戒斷時會有變化，而這變化可以被抗憂鬱藥SSRI回復；所以我們推論個體於戒斷時期，前腦血清素的功能異常，可能是導致各項戒斷情緒（憂鬱與焦慮）之主因。因此我們將對SERT為何引起變化作進一步的研究，這將包括SERT磷酸化程度的偵測、上游磷酸酵素PKC、與下游去磷酸酵素PP2A的活性測試，相信以如此通盤性的探討，可以使我們徹底瞭解前腦血清素系統在甲基安非他命長期作用下的生理功能變化，藉以對吸食者的人格異常提供學理上的解釋。由於藥物治療仍是現今成癮的主要考量，我們將測試若干血清素製劑，並於不同的時間作藥物處理，測試該藥物成癮動物行為或生化指標的作用。其次，因應後基因時代對蛋白質功能的研討，我們將運用本校新近成立的「蛋白質體中心」的核心實驗室，以二維蛋白質電泳分析控制組與甲基安非他命組之間，特定腦區域的蛋白質表現二維圖譜（2-D protein map）是否有差異，當作來年（第二年期和以後）研究的標的。我們的想法是：成癮藥物因長期對腦部的作用而造成神經可塑性（neuroplasticity）的改變，這是成癮者心理生理異常的分子作用基礎，而神經可塑性的改變必然引發系列基因和蛋白質的變化，以功能性蛋白質體學分析增減異常的蛋白質，將使我們更有機會掌握到變異的主因。所獲得的資料將和本實驗室另一進行中的計畫（成癮動物與控制組的cDNA微陣列分析）所取得的基因庫資料作比對，我們預期將於研究進行的第一年結束時，獲得可觀的蛋白質資料庫，並可將同質性與關連性的蛋白質作成cluster以便分析，這將代表成癮研究的另一領域的開拓，對甲基安非他命成癮的形成與病變機轉將有極大的助益。

系統編號:PG9201-1071
原計畫編號:DOH92-NNB-1019