以磁奈米粒子攜帶Urokinase促進標靶給藥於大鼠栓塞中風模型溶解血栓之效價

血栓溶解療法是目前緊急狀況下治療缺血性中風等栓塞性疾病唯一核可的方法，其中包括urokinase及recombinant tissue plasminogen activator (rtPA)在內的溶解血栓藥物，主要可藉由產生纖維蛋白酶(plasmin)而降解血栓中的纖維蛋白(fibrin)。然而，在治療劑量下使用這些藥物的同時也會溶解在血管受傷處所形成的血栓，而併發出血的副作用。將血栓溶解藥物標的引導到血栓處，可減低藥物藥物全身性的分佈以降低副作用的發生。本團隊計劃將以具有生物相容性的奈米磁性攜藥粒子(magnetic nanoparticle, MNP)當作藥物載體來解決此問題。在本團隊目前的研究中首先以大鼠髂動脈栓塞模型來證實奈米磁粒子-rtPA複合物的效價及其可行性。以共價鍵結的方式固定於聚丙烯酸(polyacrylic acid)包覆之奈米磁粒子上的rtPA仍保有酵素活性，並可經由外在磁場的引導而於標的處聚集。進一步再以超音波及雷射杜普勒血流偵測儀來探測血液動力學中發現，大鼠下肢血流可藉由輪動磁場引導MNP-rtPA而回復，且只要使用20% rtPA的藥物劑量，即可有效地達到使用常規劑量下所得到的血栓溶解效果。然而，此系統急需藉由增加每單位磁粒子上的酵素活性來大大減少磁粒子的用量，以降低磁粒子本身受磁場影響可能造成血管的阻塞，因此在較小的血管如腦部血管的應用上愈迫切需改善其所攜藥物之活性。由於MNP-rtPA的酵素活性已最佳化，具有更佳血栓溶解效力的urokinase或許可進一步解決奈米磁性攜藥粒子使用劑量過大而造成血管阻塞的問題。以血栓溶解藥物作用而言，urokinase與rtPA分解血栓中纖維蛋白的效價相當，但urokinase具有較差的專一性，所以可分解血液中的纖維蛋白或其他凝血相關因子，如纖維蛋白原。因此，一旦將MNP-urokinase磁導到血栓處，將可能大幅地增加血栓溶解活性並限制副作用的產生。再者，在促進血栓溶解的範疇中，磁場施予的策略也是相當關鍵: 在本團隊過去的研究中發現，將磁鐵靜置於血栓旁，MNP-rtPA並不具有任何溶解血栓的效力，據推測可能是磁鐵持續影響使MNP-rtPA產生緊密聚集，而無法與血栓中的纖維蛋白作用。本團隊初步的研究結果也顯示，在靜置磁場的影響下，超音波的能量仍可促使懸浮。雖然過去的研究已指出，在栓塞性疾病的治療中伴隨超音波的使用，可有效地促進血栓溶解，但是超音波及磁場同時應用的效果卻未被證實。因此，本團隊計劃以大鼠髂動脈栓塞模型來測試以下的假說：藉由使用專一性較少的血栓溶解藥物urokinase，佐以超音波與磁場激發整合系統，可減少MNP使用劑量並有效達到血栓溶解的效果。在進行大鼠髂動脈栓塞模型及腦中風模型前，將以數學演算、電腦模擬及在試管中模擬測試。本團隊利用長庚大學分子醫學中心的磁導給藥技術平台，結合醫學院、工學院以及醫院的人力及物力，進行整合與合作，除了缺血性中風外，本團隊期望進一步瞭解奈米磁粒子於血管內磁導給藥的行為特性，建立關鍵技術，並可應用此策略於其他冠狀動脈阻塞、氣球擴張術後造成血管的再狹窄及血管新生/腫瘤生長等相關疾病的治療上。

系統編號:PG10101-0180
原計畫編號:NHRI-EX101-9937EI