解讀和操作免疫微小RNA表現對異常登革抗體免疫加強反應的調節

有致命性登革出血熱已知可以發生在全世界 2/3 的國家，包括台灣。證據顯示:不同型登革病毒相繼感染是造成登革出血熱的重要致病因之一。人們相信不同型登革抗體的存在，會促進病毒侵入白血球，而增強免疫反應，使得異常免疫因子增加，造成血管通透性改變，血小板耗損，造成出血性登革熱（DHF）。由於登革出血熱經常是不同型登革病毒交叉感染增強免疫反應的結果，尤其是第一型接續著第二型登革感染的嚴重性更明顯。台灣南部先前曾有第一型流行；加上近幾年的夏天都有第二、第三或第四型的流行，顯然已進入登革出血熱的好發期。目前登革熱仍未有安全的疫苗；也沒有可信的動物模式可用！因此如何從了解其免疫反應和調節其免疫反應來防制登革出血熱，降低致病性與死亡率就顯得特別重要。我們先前已經開發出一個可以同步監測登革病毒量和免疫反應的體外研究模式，在這個模式的研究發現不同型登革抗體可以促進第二型幫助性免疫反應（Th2 reaction），增加IL-10 和抑制 IFNr 的分泌(Yang et al. J Med Virol63:150-157, 2001)。近年來在病人身上的研究更證實登革出血熱的病人血中的病毒量沒有比一般登革熱病人高；而是與其第二型幫助性免疫反應（Th2 reaction）異常 (Chen &Yang et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 101:1106-13, 2007)與細胞素接受器調節出問題 (Wang& Yang et al. Am J Trop Med Hyg 77:297-302, 2007)有關。延伸這些初步結果，我們進一步假設與登革出血熱有關的登革抗體免疫加強反應與微小RNA(microRNA)的表現異常有關，進而影響免疫因子的訊息RNA 表現和蛋白質轉譯表現的改變，造成免疫幫助性和調節性反應(Th2/Th1/Treg)異常。透過校正微小RNA 的表現或許可以把異常第二型幫助性免疫反應異常扭轉回來。居於上述的假說，我們已初步發現登革熱病人與登革出血熱病人有微小RNA 的不同表現。進一步的研究將朝三項研究目標去檢驗此一假說。1) 第一研究目標是在登革病人與登革出血熱病人間尋找早期原始免疫反應(innateimmunity)和後期特殊性免疫反應(adaptive immunity)的微小RNA 表現圖譜的不同。這些微小RNA 表現不同的圖譜，將進一步在外加第一型登革抗體血清於人類白血球後感染第二型病毒的模式，印證微小RNA 表現與登革抗體加強免疫反應的關係。2) 第二目標是針對第一研究目標上原始免疫反應異常表現的微小RNA 加以校正，再偵測其是否可以將登革抗體加強第二型幫助性免疫反應異常扭轉回來。3) 第三個目標則是針對特殊性免疫反應異常表現的微小RNA 加以校正，再偵測其是否可以將登革抗體加強第二型幫助性免疫反應異常扭轉回來。藉由這些研究，我們將可以了解微小RNA 在登革抗體加強反應的異常免疫反應中的作用;並確認相對的調整微小RNA 表現是否可以校正異常免疫反應。這些研究結果將可能找到早期登革出血熱的免疫生物指標;也可能因為透過調整微小RNA 表現而校正登革出血熱的免疫的免疫反應。這個研究找到的指標，如果在真正登革出血熱爆發時獲得印證，將是比開發疫苗更實用的方法。

系統編號:PC9801-2487
原計畫編號:NSC97-2628-B182-001-MY3