Fc gamma接受器於川崎症的表現及對疾病影響

川崎症好發於五歲以下幼兒，主要以全身性血管發炎來表現，尤其是會影響心臟冠狀動脈，甚至是形成巨大動脈瘤。川崎症現已成為許多國家兒童後天性心臟病主要元兇。診斷川崎的條件是要以下五種條件中的任四項：結膜炎、草莓舌或嘴唇乾裂、皮膚疹、四肢手腳水腫和頸部淋巴腫；加上持續發燒五天來診斷。目前沒有任何一種檢驗指標可以提供早期預測川崎症及其疾病預後，且川崎症的致病和免疫機轉到目前都尚未清楚。我們的研究發現屬於適應性免疫反應的週邊血嗜依紅性白血球及Th2 反應激素(IL-4,IL-5, eotaxin)在川崎症急性期會有很高的上升，然而此種增加卻是保護川崎症病人的重要因素(Pediatr Allergy Immunol 2007, 2009)。與自體免疫發炎相關的Th17 於川崎症亦有相當高的表現 (Allergy 2015, SCI IF: 6.028)，因此川崎症的發炎有可能是一種類自體免疫疾病。與中研院合作的血管發炎相關的指標IP-10 (Circulation Research 2015, SCI IF:11.018) 於川崎症的角色，也將提供未來診斷川崎症方面的協助及建立體外川崎症血管炎細胞模式的參考。基因掃描(GWAS)發現免疫相關基因CD40, BLK, FC gamma receptor 2A, ITPKC 與川崎症的致病及冠狀動脈病變形成有關 (Nature Genetics 2012, 2011, 2008)，連續多篇的自然遺傳期刊報導指出了免疫相關基因的重要性。我們於上基因體改變的研究發現FCGR2A 的甲基化於急性期表現相當低下，且越低下的表現與免疫球蛋白治療失敗越有相關，甲基化低下代表基因表現量明顯增加。（Arthritis and Rheumatology 2015, SCI IF:7.764)，FC gamma 接受器是免疫球蛋白的Fc 作用的地方，因此我們這一個發現或許可以解開免疫球蛋白可以用來治療川崎症的主要作用原因。2011 年Robert M.等人於自然期刊（Nature 2011）亦發現一個新的機制，他們發現免疫球蛋白是運用Fc gamma 接受器提升Th2 免疫表現進而來抑制發炎的情況而其中接受器IIb 是代表抑制發炎，IIa 代表促進發炎。這樣的Th2 抗發炎的發現與我們之前發表的Th2 結果不謀而合。居於以上這些結果，我們推論的假說如下：於川崎症病童不同的Fc gamma 接受器的表現型態會影響T 細胞的免疫反應進而造成川崎症冠狀動脈病變；為了更了解其他相關基因表現程度與適應性免疫於川崎症病變形成的關聯性，這個計劃在未來三年中，將設定下列三項目標來證明這個假說:一. 利用焦磷酸測序(Pyrosequencing)進行分析所有Fc gamma 接受器之甲基化表現，包括（I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb）。利用流式細胞儀分析川崎症急性期、恢復期及對照組之細胞表面Fc gamma 接受器(CD64, CD32a, CD32b, CD32c, CD16a,CD16b）表現程度與甲基化程度關連，計畫將沿用之前已通過之研究計畫（IRB：100-2879A3）的檢體100 個且每一年新收50 個川崎症及50 個對照組檢體。二. 探討Fc gamma 接受器訊息因子（mRNA）的表現包括（I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb），並與免疫陽性與免疫陰性的變化（包含Th1/Th2/Th17: 細胞激素 IL-4, IL-5,IL-2, IFN-gamma, IL17 及訊息因子T-bet, GATA-3, IL-17, RORrt）作連結分析，可以得知是否於川崎症免疫球蛋白的治療是Fc gamma 接受器透過提升免疫陰性反應Th2 而達到抑制發炎Th1/Th17 的結果。包含治療前後及恢復期的變化。三. 於體外實驗方式以川崎症病童的血漿來刺激淋巴球細胞株及血管內皮細胞株，分析對於免疫陽性與免疫陰性變化（Th1/Th2/Th17）的調控及川崎症相關因子CD40 於不同細胞的表現差異。也計畫於此模式研究合成免疫球蛋白的Fc 合成萃取物（rIVIG）是否於體外發炎模式中具有比目前主要治療的免疫球蛋白IVIG 更有效於治療川崎症。

系統編號:PC10701-0279
原計畫編號:MOST105-2314-B182-050-MY3