利用小鼠模式探討帕金森病的分子病理機轉、生物標記與治療方法-從小鼠模式到病人:發展全新之18F-DTBZ正子影像作為追蹤PARK6及PARK8帕金森病神經退化的生物標記(子計畫三)( I )( I )

背景：帕金森病是老年人口中第二常見的神經退化性疾病。帕金森病的治療，目前仍 以症狀控制為主，無法治癒，也無法延緩其退化。改變與延緩病程的治療 (disease-modifying therapy)是最迫切重要，但尚無法達到的課題。要發展成功的 disease-modifying therapy，有三個要件：第一必須有理想的帕金森病動物模式，會出現 與人類的帕金森病相同的，慢性且進行性的退化症狀；第二由於帕金森病的病因非常 多樣且不易正確診斷，以至於病人退化的速度也有相當的差異，所以進行在臨床研究 時，必須盡量選取有相同基因或環境危險因子的病人；最重要的是必須有客觀的生物 標記，以協助提高診斷正確率，以及追蹤疾病的進行。發展客觀的生物標記對於帕金森病的研究可以說有迫切的需要。目前在所有的檢查 中，以功能性分子影像發展的最為完備，其中又以偵測多巴胺神經的正子攝影(PET)的 解析度和鑑別診斷能力最強。第二型囊泡單胺轉運體(VMAT2)位於囊泡膜上，負責將 細胞質中的多巴胺轉運至突觸囊泡中；VMAT2的密度不會因藥物或疾病引起代償性變 化，而是與多巴胺神經細胞的總數有關，所以非常適合用於偵測多巴胺細胞的凋亡。 18F-DTBZ是一全新的藥劑，動物實驗顯示其對第二型囊泡單胺轉運體(VMAT2)有極佳 的專一性和敏感性。我們初期的研究也發現，18F-DTBZ在紋狀體的吸附值，明顯與帕 金森病的嚴重度相關；因此18f-dtbz正子攝影極有潛力發展為監測帕金森病的客觀 生物標記。PARK8(第八型帕金森病）目前是導致帕金森病最重要的一個基因，其中的G2019S與 Y1699C mutation又是盛行率最高的突變；而G2385R則是漢族獨有的突變。PARK6 (PINK1 mutation，第六型帕金森病)則是第二常見的隱性遺傳型帕金森病。我們初期的 研究發現，PARK6和（G2385R) LRRK2患者的18F-DTBZ PET imaging與其他帕金森病 患者有明顯的差異，表示PARK6 and (G2385R) LRRK2導致的神經退化方式可能與其 他的idiopathic PD不同，值得進一步探討。我們的團隊已製造出正確的動物模式:帶有（G2019S)和帶有(G2385R) LRRK2突變 的基因轉殖鼠，這是目前全世界唯一成功的LRRK2 mouse model，也有足夠的能力再 generate PARK8 and PARK6 knockin mouse models。同時在臨床上，我們也有許多的確 定病因的（G2385R) LRRK或PARK6病患。目的:本研究將探討18F-DTBZ PET imaging作為帕金森病的biomarker的可信度，我們 先利用動物模式，研究in vivo 18F-DTBZ PET imaging與病理上多巴胺細胞死亡的關 聯，再應用於病患影像的分析。長期追蹤與分析這些患者的退化速度，除了可以幫助 我們了解這些PARK6與PARK8帕金森病的本質之外，也是日後治療的重要基礎。 方法：本研究預期在3年内執行完畢動物實驗：8個月、12個月、以及16個月大的帶有(G2019S) LRRK2突變的基因轉殖 鼠，帶有LRRK2G2019S/+或LRRK2Y1699C/+的基因嵌入小鼠，帶有pinK1G3_G308D或 PINK1L346P/L346P的基因嵌入小鼠，以及控制組的小鼠，將接受18F-DTBZ小動物正子攝 影與行為測驗；帶有(G2385R) LRRK2突變的基因轉殖鼠與另一組控制組的小鼠，則在 MPTP施打之前與施打完畢時，各接受一次18F-DTBZ小動物正子攝影。造影後小鼠將 被犧牲，腦部組織經免疫染色後，計算多巴胺細胞的數目，再與活體影像的定量結果 比較。人體實驗：經基因檢測，證實帶有(G2385R) LRRK2突變的20名帕金病患者，20名 PARK6的病人，與20名原發性帕金病患者，將分別在三年内接受兩次的18F-DTBZ正 子攝影；兩次掃描間隔約24個月。18F-DTBZ吸附值的年度下降率，將與之前研究中 年齡相符的健康受試者的數據比較並計算得知。

系統編號:PC10009-0046
原計畫編號:NSC100-2321-B182-012