細胞自噬分解作用於負向調控第一型干擾素反應之功能性分析

細胞自噬作用(Autophagy)是一種當細胞面臨壓力環境時，為維持生理平衡而與溶小體(lysosome)結合並促進細胞質成份分解之一種代謝反應機制。細胞自噬反應一直以來被認為是一種非專一性且大規模的分解作用；然而越來越多的研究證據顯示細胞自噬作用可以專一性地包圍細胞內不必要的物質，如過度累積的蛋白質、功能損傷的胞器以及入侵細胞的病原體，並且利用與溶小體的結合且專一性地分解這一些物質，以維持細胞生理功能之平衡性。與許多RNA 病毒一樣， C 型肝炎病毒(HCV)感染會引發活化宿主細胞內自噬作用來促進病毒的生長。我們過去發表的研究證實C 型肝炎病毒感染宿主細胞會活化完整的細胞自噬反應來抑制C 型肝炎病毒病原分子相關免疫活化組(HCV-derivedpathogen-associated molecular pattern, PAMP)所引發之第一型干擾素所引導的抗病毒免疫反應，進而促使病毒RNA得以大量複製並使得病毒可以生長繁衍 (Journal of ClinicalInvestigation, 2011)；活化細胞自噬作用也能專一性地壓抑其他RNA 病毒，如登革熱病毒(Dengue virus, DENV)所引發之干擾素抗病毒免疫反應。因此，這些研究結果指出C型肝炎病毒與其相近之黃熱病毒屬(Flaviviridae)成員會藉由活化宿主細胞內自噬作用來負向調控第一型干擾素免疫反應。然而，有關於細胞自噬作用是如何透過調節RIG-I-likereceptor (RLR)訊息傳遞路徑及干擾素所引導之免疫反應來保護病毒躲避抗病毒免疫作用之相關分子機制的研究至今依然付之闕如；此外，究竟細胞自噬反應是否以及如何經由專一性蛋白質分解作用來壓制第一型干擾素免疫反應的活化迄今也是一個尚未釐清的謎題。因此，本三年研究計劃的目標將探討並解析C 型肝炎病毒活化之細胞自噬分解作用在抑制RLR 引發之第一型干擾素抗病毒免疫反應之生理意義為何；並希望藉由揭開明瞭其分子作用機轉，能提供作為開發新型抑制與預防C 型肝炎病毒感染之相關藥物設計的理性設計基礎。本計劃主要之研究方向如下：一、研究細胞自噬作用是否經由影響RLR 或是IFN 引導之免疫訊息傳遞活化以抑制第一型干擾素抗病毒免疫力。二、分析細胞自噬作用是否透過將RLR 或是IFN 之免疫訊息傳遞分子的分解作用以壓抑第一型干擾素反應之活化。三、探討C 型肝炎病毒活化之細胞自噬作用在誘發粒腺體分解的過程在抑制第一型干擾素抗病毒反應能力的生理角色。四、鑑定C 型肝炎病毒引發之細胞自噬作用所引導降解之蛋白質與細胞自噬作用引發之蛋白質專一性分解與抑制第一型干擾素即時性抗病毒能力的生理關聯性。本計劃所得到之研究成果將使得我們可以明瞭細胞自噬作用究竟如何透過調控RLR 及干擾素免疫反應相關訊息的傳遞、分子運輸、或是蛋白質的分解作用，以達成抑制抗病毒免疫作用之活化，另外，本研究計劃的完成也將有助於科學界對於細胞自噬作用在促進粒腺體分解的作用與抑制第一型干擾素抗病毒免疫力的活化之間生理交互作用進行了解。整體而言，本研究計畫除了促使我們得以釐清細胞自噬分解作用是如何抑制第一型干擾素抗病毒免疫力來保護C 型肝炎病毒免於被抗病毒反應攻擊清除之外，也希望能為未來開發治癒C 型肝炎病毒的新型抗病毒藥物上提供理論上的設計基礎。

系統編號:PC10401-0203
原計畫編號:NSC102-2320-B182-037-MY3