視丘下核藉電位依賴型離子通道與突觸輸入電流互動以管制在正常與巴金森氏症病態情況下之運動訊息傳遞

視丘下核在腦基底核迴路中處於一個樞紐位置，為運動皮質經由超直接及間接路徑輸送之興奮性及抑制性運動訊息之共同匯流處。我們近期的研究確立了過度的視丘下核叢集式放電與巴金森症運動症狀之因果關係。然而學界對於該叢集式放電的離子與突觸機制之交互作用，所知仍極少。視丘下核叢集式放電主要是在一去極化平台上，產生連串重複棘波放電。學理上，較長時間之去極化電流能幫助維持此去極化平台，而稍慢產生之過極化電流則確保此平台能適時結束。我們最近的研究發現慢速活化的ERK鉀離子電導，的確能關鍵影響視丘下核叢集式放電的時間長度及發生頻率，進而導致正常及巴金森氏症動物之運動行為改變。叢集式放電的產生，也須依靠不同離子通道間之精妙互動。而膜電位過極化可能促使其中重要離子通道可用性增加(去除不活化)，或是反而使其去活化而不開啟。我們也初步發現一可被過極化增加其可用性之短暫開啟型鉀離子通道，的確具有調整自發性視丘下核叢集式放電型式之能力。此外，由神經傳遞物質所活化之離子通道也能夠提供造成膜電位去極化及過極化的電流，也因此應能對電位依賴型離子通道產生進一步的控制。綜合上述我們合理推斷，若要對視丘下核之叢集式放電機制有更佳剖析，應須要對電位依賴型離子通道與以神經傳遞物質為媒介之突觸訊息輸入，兩者之間的詳細互動有深入了解。而且由於視丘下核是興奮性及抑制性運動訊息共同匯流處，上述互動也很可能使視丘下核能做為運動訊息流動之精密管制閘口，並受多巴胺或其他神經調節物質調控。我們將合併運用電生理、藥理及光遺傳學等多項研究方法，在離體視丘下核神經元、含有運動訊息處理迴路之腦薄片、以及正常或巴金森氏症模式活體鼠等多層次研究系統中，深入研究：(1)電位依賴型鉀離子通道與來自超直接路徑之麩胺酸突觸輸入訊息對視丘下核叢集式放電的整合影響；(2)在離體及活體研究系統中，視丘下核電位依賴型鉀離子通道與藉超直接及間接路徑輸送之興奮性及抑制性突觸輸入如何互動，並對正常及病態運動訊息處理做出貢獻；(3)多巴胺或其他神經調節物質對上述機制及特性之調節。藉本計畫之執行，可望對神經元上電位依賴型電導與突觸輸入之間如何相互合作，來達成對視丘下核放電及動物運動行為之調整，有嶄新及深入的了解。我們也期待，藉由對以視丘下核為中心的腦基底核運動規劃迴路上正常及病態運動訊息編碼之重要基本原則的詳細剖析，能為未來發展相關運動疾病之嶄新療法提供深具潛力的基礎。

系統編號:PA10708-0788
原計畫編號:MOST107-2311-B182-004