缺氧誘導因子透過微核醣核酸17-92及表觀遺傳改變調控調節性T細胞及濾泡輔助型T細胞以減輕腎絲球腎炎

絲球或腎臟小血管發炎的腎絲球腎炎(GN)，肇因於腎臟抗原相關或系統性自體免疫。所以，促進免疫耐受(immune tolerance)正是自體免疫腎臟患者的良方。調節性T 細胞（Treg），通過抑制免疫以監控免疫。濾泡輔助型T 細胞（Tfh）為分泌IL-21的CD4+ T 細胞，輔助選擇高親和性B 細胞以產生抗體或自體抗體。初步結果顯示，缺氧誘導因子1（HIF-1）涉及Treg 分解，並透過微核糖核酸17-92 (miR17-92)抑制Treg 功能，miR17-92同時加強Tfh。因HIF-1 影響Treg 和Tfh，抑制HIF-1 可增加Treg，減少Tfh 而減輕GN。HIF-1 如何以表觀遺傳調控影響不同T 細胞？HIF-1 如何調控Treg 和Tfh 失常？我們將從檢驗T細胞亞型被HIF-1 調控的全基因轉錄體及表觀遺傳剖析，特別是代謝路徑重新編程著手。將建立活體HIF-1 表達體（HIF-1 reporter) 以單一細胞分析HIF-1 活性和Treg/Tfh 重要分子（例如：Foxp3, Bcl-6)。我們同時監測糖解和粒線體呼吸。接著，我們將透過生物資訊，找出miR17-92 中結合到Foxp3 共同調控子3’URT 的miR。以表達體試驗確認。為解析miR 如何影響Treg，我們將用過度和減少表達miR 的Treg 進行抑制試驗。同時以腸炎模型，了解miR在活體對Treg的影響。最後，我們利用HIF-1 抑制劑 (HIF-1 inhibitors)。將組合HIF-1 inhibitors，治療pristane nephropathy 和nephrotoxic nephritis。簡言之，此計畫專注HIF-1 改變表觀遺傳影響T 細胞亞型發育。同時，我們將闡釋miR 如何調控Treg。然後，我們將篩檢HIF-1 inhibitors，以利未來GN 應用。

系統編號:PC10507-0704
原計畫編號:MOST105-2628-B182-005-MY3