人類乳突病毒帶原者之宿主與病毒因素與其結果關聯性的長期研究

本研究計劃目標 (1) 繼續人口基礎的子宮頸癌篩檢結合子宮頸抹片檢查及人類乳突病毒(HPV)去氧核醣核酸檢測所篩檢出的HPV 延遲性感染者之長期追蹤；(2)研究人類乳突病毒帶原者之宿主甲種腫瘤潰爛素促進基因（TNF-α）及干擾素促進基因單寡核苷酸多形性 ( interferon-γpromoter polymorphism) 及病毒因素(HPV 病毒量與其基因型之變化)與發生中子宮頸皮內腫瘤以上病變，＞=CIN2）的關聯；或(3)其他各種可能相關的宿主因素，例如年齡、停經與否、口服避孕藥、荷爾蒙補充、多重性伴侶、高危險性男性伴侶、過去抹片史、抽煙、教育、職業，與導致子宮頸腫瘤的關係。子宮頸癌之發生率佔台灣女性癌症發生率的第一位，但子宮頸抹片的敏感度仍有改進的必要。在流行病學和分子生物學，目前已有相常強烈的証據顯示人類乳突狀病毒(HPV)是子宮頸癌的主要原因，超過90%的子宮頸癌及其癌前病變可歸諸於HPV 的感染。在文獻上，生殖道的HPV 感染依照不同的群體其盛行率可以有很大的變化，子宮頸抹片檢查正常女性的HPV 感染盛行率約1.4%到25.6%不等。所謂延遲性感染而尚無任何子宮頸外觀上的異常，這種無病帶原者比之於已有病變者約為三至五比一。因此找出這些HPV 感染者就可以改進子宮頸腫瘤的偵側率，也是阻撓子宮頸癌發生的第一步。有數種子宮頸癌發生的危險因素，例如子宮頸抺片的歷史、是否有多位性伴侶、高危險的男性伴侶、使用口服避孕藥、荷爾蒙補充、抽煙、宿主之介白質10 SNP 和HPV 病毒量；都被認為及持續HPV 的感染和發生子宮頸腫瘤有關係。過去本人與桃園縣衛生局合作，在2004-2005 年施行到點篩檢10014 人次，已完成cross-sectional analysis（論文已投稿審查中）。每位參加者都會做子宮頸抹片及人類乳狀病毒測試，研究測試的方法乃採取聚合體鏈狀反應用一種共同導子合成短鏈約184 鹼基的聚合物，然後用HPV Blot（臺灣金車科技）來定38 種基因型，經本團隊實驗步驟的微調，其敏感度及可靠度已通過衛生署查驗登計肯定的。這其中約有2%子宮頸抹片異常稱為第一組，即按照現行醫療規範處理；970 人為子宮頸抹片檢查正常但人類乳狀病毒的測試為陽性稱為第二組（陰道鏡檢無病變者稱為延遲性感染者乃本人95-96 國科會計劃NSC95-2314-B-182-058-MY2 研究計劃之研究對象）。本人95-96 國科會計劃本來就是要探討HPV 病毒及宿主特性與結果（primary end point 為中度子宮頸腫瘤以上病變＞=CIN2）之關係。第二組約626 人合乎收案條件中有526 位同意參加追蹤且簽署同意書，但只有412 位至少參加1 次追蹤；結果至今只有15 例(3.6%)發生＞=CIN2 比外國早期文獻的二年11.6%（28/241）低；所以只能先作HPV clearance 分析【論文撰寫中】無法分析primary end point）（流程圖請參考圖一）；HPV 病毒量也把常見的10 型測定方法最適化。因此本三年長期縱向追蹤研究的預計把原本已經參加追蹤者重新簽署同意書繼續再追蹤三年，第二組b 對象由國健局資料知未發生子宮頸腫瘤申請人體試驗委員會的核准再度邀請她們參加追蹤（符合收案條件約250 人，20%願意參加，即50 位進案），所以必須再增加與桃園縣衛生局合作篩檢5000 人次（其中500 人子宮頸抹片檢查正常但人類乳狀病毒的測試為陽性350 位進案）才能達到共800 位至少3-6 年的追蹤(最近文獻的發生中子宮頸腫瘤以上病變為五年6.5%)。第一年與桃園縣衛生局合作篩檢5000 人次（其中2000 人次在本計劃申請，另3000人次在CMRP 計劃申請經費），申請國健局資料找出第二組b 對象再度邀請她們參加追蹤，原本已經參加NSC95-2314-B-182-058-MY2 重新簽署同意書繼續追蹤；第二年繼續追蹤此800 位，且進行宿主介白質10、TNF-α 及 interferon-γpromoter SNP 分析及HPV整併(integration)&較罕見型HPV 病毒量測定方法最適化；第三年繼續追蹤此800 位之病毒參數、介白質10、TNF-α 及 interferon-γpromoter SNP 分析。美國的國家衛生行政政策子宮頸癌篩檢已結合子宮頸抹片檢查及人類乳突病毒去氧核醣核酸檢測，台灣可能很快會跟進。HPV 延遲性感染者(子宮頸抹片檢查正常但人類乳狀病毒的測試為陽性)其HPV 病毒及宿主特性與結果（發生中子宮頸腫瘤以上病變）之關係，有本土的前瞻性大型研究人口基礎的長期縱向追蹤(population-basedcohort study)之分子流行病學的資料基礎，才能幫助當事人知道應如何面對，並提供國家衛生行政政策的方向。

系統編號:PC9902-0300
原計畫編號:NSC97-2314-B182-013-MY3