人類乳突病毒基因型與子宮頸癌的治療的關係---發現分子標的及治療的新策略

人類乳突病毒(human papilloma virus, HPV) 是子宮頸癌的致病因子。我們過去的研究發現 HPV18 和HPV39, 45(皆屬α7) 子宮頸癌無論作單作放射治療或同步化療放射治療者，都是預後較差的。HPV18 陽性作初始根治性子宮切除手術也是預後較差的。這個現象，其他東西方的學者也是相當認同的。我們的研究也發現HPV18 和HPV58 陽性的晚期子宮頸鱗狀上皮癌(squamous cell carcinoma, SCC) (IIB with LN metastasis-IVA) 在接受同步化療放射治療比單純放射治療者預後顯著較好，但在HPV16 和HPV33 陽性子宮頸鱗狀上皮癌，多作同步化療的好處就不顯著(1993-2000 年)。另一方面，子宮頸腺癌尤其是在作放射治療或同步化療放射治療者， HPV16 陰性的子宮頸腺癌患者作放射治療或同步化療放射治療者預後差；所以 HPV16 陰性的子宮頸腺癌較適合作初始根治性子宮切除手術(第一至二期)或骨盆腔臟器切除術(第四期)。但是目前只是單一醫院的結果；為了作external validation ，子宮頸腺癌的部分，我們已國內提出臺灣婦癌研究團體(Taiwanese Gynecologic Oncology Group, TGOG)，國際提出亞洲婦癌研究團體(Asian Gynecologic Oncology Group, AGOG)已獲通過 (AGOG13-001/TGOG1007)，美國Mount Sinai Medical Center、Johns Hopkins University 大學醫院也要參加(賴瓊慧教授的長庚醫療財團法人傑出研究人員獎金已提供部分補助開始進行，長庚醫學研究計畫也在申請中)。和本計畫將可相輔相成，本計畫先在2001-2014 年間治療的子宮頸鱗狀上皮癌案例中確認HPV 基因型是作放射治療或同步化療放射治療者預後的指標；並藉由比較HPV 基因型 (HPV18/58 versus HPV16/33) genomic and epigenetic 分子標記的研究進行人類轉錄晶片(Human Transcriptome array 2.0 (HTA v2.0)、OncoScan Array 及甲基體(methylome)、染色質免疫沉澱定序(ChIP-seq)；並找出有差異的RNA 和DNA 的表現，以及可能發生的突變點，利用微小核糖核酸陣列(miRNA 4.0 Array) 找出有差異的microRNA。可以為子宮頸SCC 找到新分子標的並進一步改善HPV16 和HPV33 陽性子宮頸鱗狀上皮癌預後的治療。若是 validation 成功，就可以依照腫瘤之基因型進行前瞻性臨床試驗，將來可能改變治療指引。但目前子宮頸鱗狀上皮癌的發現僅止是1993-2000 年的結果，若能用不同時期的案例進行外部驗證，甚至未來可以推廣到多國多中心(利用子宮頸腺癌國際合作平台)外部驗證，就可以改變治療指引，並藉由比較不同HPV 基因型別 genomic and epigenetic 分子標記的研究可以找到有用的新分子標的。在未來的三年，我們希望達成下列目標：第一至二年 (1) 確認 HPV 基因型是子宮頸鱗狀上皮癌作放射治療或同步化療放射治療者預後的指標 (2) 比較不同 HPV 基因型別子宮頸鱗狀上皮癌同樣作放射治療或同步化療放射治療者預後不同genomic and epigenetic 的分子機制，找到有用的新分子標的第二至三年前瞻性驗證 (3) HPV 基因型可作為治療的依據(若無法証明HPV 型別對子宮頸鱗狀上皮癌預後的影響則改為在同樣期別、同樣治療下，比較治療成功和失敗者的差別)

系統編號:PC10501-2224
原計畫編號:MOST104-2314-B182-047-MY3