玻尿酸包覆臍帶間質幹細胞能降低糖尿病鼠的血糖到正常值及促進胰島細胞的修補，活化Wnt/Beta-catenin信號途徑對細胞治療糖尿病鼠效果及治療機轉研究

第一型糖尿病是因自身免疫性來破壞胰島β細胞而導致無法有效分泌胰島素所引起，間質幹細胞具有免疫抑制和抗發炎功能，因此使用間質幹細胞來治療第一型糖尿病是具有很大可行性。人類臍帶間質幹細胞具有CD44受體，玻尿酸藉由與細胞表面的CD44 結合具有抗發炎及免疫抑制作用並能抑制細胞凋亡。我們以玻尿酸包覆6×106人類臍帶間質幹細胞移植到第一型糖尿病小鼠的肝臟薄壁內，經過4天治療之後，玻尿酸包覆人類臍帶間質幹細胞治療的第一型糖尿病小鼠能有效降低血糖至正常值158.57±9.71 mg/dL左右(n=3)，且經過28天治療之後，玻尿酸包覆人類臍帶間質幹細胞治療組小鼠的血糖能一直維持與正常小鼠血糖具有相同的水準。經過4天治療之後，在玻尿酸包覆人類臍帶間質幹細胞治療組小鼠的肝臟上有human nuclear protein存在，CD44 和ki67表現。經過28天治療之後，第一型糖尿病小鼠的胰島細胞已損害而且較小，玻尿酸包覆人類臍帶間質幹細胞治療第一型糖尿病小鼠的胰島細胞比較大，因此移植玻尿酸包覆人類臍帶間質幹細胞的確能有效治療第一型糖尿病小鼠，使其血糖降回正常值和促進胰島細胞的修復或再生。但是單獨以人類臍帶間質幹細胞來治療第一型糖尿病小鼠，卻不能夠有效的降低第一型糖尿病小鼠的血糖，可能原因是缺乏玻尿酸的保護導致人類臍帶間質幹細胞在處於高血糖環境之下引起人類臍帶間質幹細胞損傷或凋亡。使用nanoLC-MS/MS來分析人類臍帶間質幹細胞蛋白質的表現，三次分析總共得到4381個蛋白質的表現，蛋白質有20%以上被鑑定出的重要訊息傳遞路徑有Wnt/β-catenin signaling pathway, 活化的Wnt/β-catenin pathway下游所調控的受體是CD44，而CD44是人類臍帶間質幹細胞特有的標記。高血糖會抑制細胞內的Wnt/β-catenin signaling，因此在高血糖環境下我們假說是透過活化Wnt/β-catenin pathway才能使人類臍帶間質幹細胞減少產生凋亡，進而增加人類臍帶間質幹細胞的增生，才能來治療第一型糖尿病小鼠且能有效降低其血糖值和促進胰島細胞的修復或再生。第一年的研究目標是使用Streptozotocin建立穩定與可信賴之第一型糖尿病動物模型，再移植玻尿酸包覆人類臍帶間質幹細胞來治療第一型糖尿病小鼠。第二年的研究目標是以細胞模式來研究在高血糖環境下玻尿酸包覆人類臍帶間質幹細胞能有效治療第一型糖尿病機轉和透過使用GSK-3β的抑制劑BIO來活化細胞內的Wnt/β-catenin pathway，可以增加人類臍帶間質幹細胞在高血糖stress下的增生，和減少產生凋亡。第三年的研究目標是以動物模式來研究透過使用GSK-3β的抑制劑BIO來活化第一型糖尿病小鼠体內的Wnt/β-catenin pathway，單獨以經BIO處理的人類臍帶間質幹細胞能更有效治療經BIO活化的第一型糖尿病小鼠。

系統編號:PB10012-0328
原計畫編號:NSC100-2221-E182-071