介白質素-2 接受器(IL2RA) 基因差異於川崎症冠狀動脈病變的免疫影響

川崎症好發於五歲以下幼兒，主要以全身性血管炎表現，尤其是會出現冠狀動脈病變，甚至是動脈瘤。現已成為已開發國家兒童後天性心臟病之主要元兇。診斷川崎症的條件是要以下五種條件中的任四項包括：結膜炎、草莓舌或嘴唇乾裂、皮膚疹、四肢手腳水腫和頸部淋巴腫；加上持續發燒大於五天來診斷。截至目前沒有任何一種檢驗指標可以提供早期預測川崎症的感受性，罹病性和其預後，且川崎症的感受性機轉、基因和免疫致病機轉到目前都不清楚。近來我們發現血液中單核球持續性過多與川崎症冠狀動脈病變的形成有關且與一氧化氮及CD40L有關。因此原始免疫發炎反應於川崎症急性期是處於高活化狀態，且與冠狀動脈病變的形成有關。有趣的是！根據我們的研究也發現，屬於適應性免疫反應的週邊血嗜依紅性白血球及Th2反應激素(IL-4, IL-5, eotaxin)在川崎症急性期也會有很高的上升，然而此種增加，卻是保護川崎症病人免於免疫球蛋白治療失敗的重要因素(發表於Pediatr Allergy Immunol 2007, SCI IF: 2.67, rank 11/94)。而週邊血液嗜依紅性白血球及IL-5的增加亦是保護川崎症病童免於形成冠狀動脈病灶的保護因子(發表於PediatrAllergy Immunol 2009, SCI)。因此由嗜依紅性白血球和IL-5與單核球於川崎症冠狀動脈病變的關聯性可看出第一和第二類型T細胞免疫陰陽的不平衡反應。我們進一步也發現免疫調控基因(CTLA-4)的多形性與冠狀動脈病變有關(發表於J Clinic Immunol,SCI IF:3.58)。我們最近更利用384基因之基因晶片的研究和多變數分析發現與免疫調控有關的介白質素-2 接受器(interleukin-2 (IL-2) receptor alpha (IL2RA, or CD25)的基因多行性與川崎症冠狀動脈病變有顯著的相關。介白質素-2(IL-2)是受到活化的T 細胞所產生的重要細胞激素，透過與其受體結合調控著細胞傳遞訊息的功能。介白質素-2 接受器於免疫的調控功能在糖尿病、風濕性關節炎及自體免疫性疾病有許多的研究報告，我們的研究發現IL2RA(rs3118470)合併HCG8(rs2517893)的基因連結多形性與川崎症的冠狀動脈病變有關聯；居於以上這些結果，我們推論的假說如下：不同基因型之IL2RA 會影響適應性免疫之第一和第二類型T細胞(Th1/Th2)的不平衡反應進一步造成川崎症冠狀動脈病變的產生；為了更了解IL2RA不同基因型與適應性免疫於川崎症的不同表現形態及其與冠狀動脈病變形成的關聯性，這個計劃在未來三年中，將設定下列三項目標來證明這個假說:一.探討IL2RA的基因多型性與川崎症冠狀動脈產生病變的關聯性，計畫將會與高雄榮總合作，進一步確認另外一個醫學中心的個案，主要探討IL2RA不同基因型與川崎症病童周邊血之CD25/sCD25 的表現程度，也會探討IL2RA 的基因多型性與細胞激素(Th1/Th2, T-bet, IFNγ, TNFα, GATA-3, IL-4, IL-5)的調控及冠狀動脈病變的關聯。二.於體外實驗以川崎症病童的分離單核血球，面對特定免疫刺激物時(乳酸菌細胞壁萃取物LCWE 或PHA)，具有不同的IL2RA基因多型性會表現出影響CD25/sCD25的反應差別。計畫也將探討不同IL2RA基因型經刺激後及調控Th1/Th2 (T-bet, IFNγ, TNFα,GATA-3, IL-4, IL-5)免疫反應不同表現。三.利用動物模式，探討IL2RA基因於川崎症之免疫致病性的角色，研究將以川崎症的標準動物模式(C57BL/6)小鼠及IL2RA knockout 基因的小鼠，經乳酸菌細胞壁萃取物(LCWE)的腹腔內注射，探討IL2RA 基因於川崎症致病反應中所扮演的免疫角色，及表現出影響CD25/sCD25及第一和第二類型(Th1/Th: T-bet, IFNγ, TNFα, GATA-3, IL-4,IL-5)細胞不平衡的反應。這個研究的結果將可以導引出IL2RA與川崎病的免疫反應及致病原理。這種免疫致病機機轉的釐清將可提供進一步了解川崎病的感受性基因；也可以透過調節或校正異常的適應性免疫反應而進一步防治川崎病冠狀動脈病變的發生。以期能有效降低有後天性冠狀動脈病變之主兇的〝川崎病冠狀動脈心臟病〞！

系統編號:PC10202-0222
原計畫編號:NSC100-2314-B182-061-MY3