褪黑激素對發育程序化高血壓和腎臟病的影響---氧化壓力、表觀遺傳調控、和生物時鐘之間的相互關係

高血壓和慢性腎臟病全球日益增加。在懷孕時環境影響可以引起後代在成人時期出現發育程序化(Developmental programming)，產生慢性病。腎臟是一個發育程序化中關鍵的器官，我們最近的研究發現在熱量限制懷孕母鼠、糖尿病懷孕母鼠、和一氧化氮抑制母鼠模型均導致後代長大時出現高血壓的發育程序化。我們也觀察到褪黑激素(Melatonin)對程序化高血壓(Programmed hypertension)有保護效果。雖然有些機轉，像是氧化壓力(Oxidative stress)和表基因體調控(Epigenetic regulation)，曾經被提出來解釋程序化高血壓的產生，褪黑激素如何調控腎臟基因表現來防止程序化高血壓和腎臟病產生，達到保護作用的詳細機轉仍不清楚。褪黑激素是一種內源性的吲哚胺。褪黑激素有重要的生理功能，包括調節生理時鐘、表基因體調控基因的變化、和抗氧化能力。因為褪黑激素能調控氧化壓力和表基因體，以及血壓控制與生物時鐘有關，因此，我們假設褪黑激素對程序化高血壓的保護藉由三個重要的機制: 氧化壓力，表基因體調控，和調控生理時鐘。因此在這項研究中，我們打算用三種不同的動物模型在懷孕時誘發後代長大時出現程序化高血壓和腎臟病，來研究三個程序化過程中重要的機制：（1）懷孕母鼠給予一氧化氮合成酶抑制劑（L-NAME），（2）懷孕母鼠接受連續24 小時光照和（3）懷孕母鼠接受高甲基飲食（或甲基缺乏飲食）。首先，我們最近的研究證實在懷孕期間由L-NAME 引起一氧化氮抑制的母鼠，12 週大的雄性後代會出現程序化高血壓。其次，動物實驗顯示慢性連續光照會導致褪黑激素的不足因此產生高血壓。再來，高甲基飲食（或甲基缺乏飲食）會在發育過程中改變DNA 甲基化、調控基因的變化而影響器官形成。此外，我們還打算測試是否N-乙酰半胱氨酸（NAC，穀胱甘肽的前體），褪黑激素受體激動劑，和DNA 甲基轉移酶（DNMT）抑制劑可以在這三種不同的動物模型藉著調控氧化壓力、表基因體調控、和生理時鐘來防止程序化高血壓及腎臟病的產生。我們三年的具體目標如下：1）證明懷孕母鼠給予一氧化氮合成酶抑制劑，連續光照，和高甲基飲食模型會造成後裔產生高血壓和腎臟病。2）探討氧化壓力，表基因體調控，和生理時鐘是否是產生程序化高血壓和腎臟病的主要機制。3）了解是否褪黑激素、NAC、褪黑激素受體激動劑、和DNMT 抑制劑可以在這三種不同的動物模型防止高血壓和腎臟病的發生。如此可以對褪黑激素保護高血壓和腎臟病的發育程序化機制有更好的了解，將能更好地提供治療，改善健康，照護台灣的兒童，以減少未來高血壓及腎臟病在台灣造成的經濟負擔。

系統編號:PC10501-2329
原計畫編號:MOST104-2314-B182-056-MY3