利用胎內注射自體抗原重新評估免疫耐受之誘導與潛在機轉

免疫耐受意指免疫系統對特定抗原的不反應狀態，要將其應用在移植醫學及治療自體免疫疾病上，其目標就如同一聖杯般，至今仍遙不可及。免疫耐受的觀念源自於Owen觀察雙胞胎牛之血液相互交流，也促成Medawar研究發現【主動誘導獲得耐受】。此理論指出免疫耐受本質上是一Ｔ淋巴球的學習過程，因胎兒早期的抗原接觸而記憶認定為自我。我們十多年來的研究發現胎內注射外來抗原並未能如Medawar所言可以一致的在小鼠身上誘導耐受；而是隨注射的抗原種類、特性的不同，反應也各異。可溶性的卵清蛋白或人類乳突病毒E7蛋白，會誘發致敏反應；然而異體抗原，源自於外泌體、B細胞或骨髓細胞，會減緩或抑制T細胞之反應。而唯有注射骨髓細胞且於出生後建立一定程度的週邊血液嵌合度方能成就長期的皮膚耐受。這些不一致甚至是與預期相反的實驗結果使Medawar的理論蒙上一層陰影，這讓我們計畫利用小鼠胎內注射自體抗原來檢驗是否能誘發自體抗原耐受，並於出生後檢測是否足以抵抗實驗性自體免疫疾病之誘導。本計劃將採用二種不同性質的自體蛋白抗原，來檢驗是否因曝露劑量不同而有不同的反應結果。一為具水溶性，能誘發小鼠自體免疫甲狀腺炎的甲狀球蛋白；另一為不具水溶性，能誘發小鼠自體免疫關節炎的第二型膠原蛋白。不論是誘發耐受或致敏，本實驗結果對自體耐受的形成機轉或自體免疫疾病的致病機轉，都有極重要的指標性意義。本計劃也將對抗原及胎兒免疫系統的相互作用進行深入的探討，主要聚焦於胎兒巨噬細胞，其為胎兒體內首先能勘測周圍環境並吞噬各種抗原的免疫細胞。我們先前研究也證實了胎兒巨噬細胞可以吞噬卵清蛋白，並分化成樹突狀細胞，進而誘發T細胞免疫反應。胎兒巨噬細胞吞噬抗原後能調節後續的免疫反應，無關乎T細胞的成熟與否。藉由減緩溶小體內的蛋白分解，胎兒巨噬細胞得以有效地記憶保存其所吞噬的抗原，以利於延緩抗原呈現作用。因此胎兒巨噬細胞中有關抗原裂解處置的溶小體路徑，對於調節後天免疫抗原辨識及後續T細胞反應至關重要。本計劃將對胎兒巨噬細胞溶小體中抗原裂解處置相關的功能進行研究，將含括檢驗其酵素系統的成熟度，溶小體內酸鹼度的測量以及V-ATPase V0及V1結構域的耦合度的估測。對於上述問題的解密，將提供胎兒巨噬細胞中溶小體內有關抗原裂解傳訊的分子生物學機轉之重要資訊，藉此我們得以進一步了解溶小體內抗原的裂解如何影響胎兒免疫系統對抗原產生耐受或致敏的機轉。

系統編號:PC10907-1228
原計畫編號:MOST109-2314-B182-041-MY3