運用活體功能基因體學尋找主導肝癌轉移的基因及其關鍵機制

異常高侵襲率是人類肝細胞癌（HCC ）的一個特有現象，且大多數肝癌發生於硬化的肝。然而，肝或肝硬化微環境如何影響肝癌侵襲和轉移則極少被探討過。癌細胞侵襲是轉移的關鍵步驟。已經知道細胞外基質（ECM）對細胞的運動扮演極重要的作用。整合素(integrins)是跨膜受體作為細胞和其周圍環境相互作用的橋樑。被激活的整合素透過與ECM結合後，誘發細胞內一系列信號傳遞及細胞骨架的重新組合，導致粘著斑（focal adhesions, FA）的形成。然而，如何協調這些事件進行及癌細胞如何逃避這種約束而入侵正常組織，所知甚少。我們擬藉由全基因組搜索找出在肝及肝硬化特有的環境下導致肝癌細胞異常高侵襲及轉移的關鍵因素/機制，並研究肝和肝硬化微環境如何影響肝細胞癌侵襲。我們擬達成以下的研究目標：1) 進行活體內功能基因組學篩選出調控肝癌細胞的侵襲和轉移的基因。2) 將篩選出的候選基因與臨床上肝癌侵襲和轉移作相關性分析，挑出臨床上確認與肝癌侵襲/轉移癌有重要關聯的基因，並進一步剖析其涉及之機制和途徑。3) 肝和肝硬化微環境與整合素介導的細胞信號傳導的相互作如何影響肝癌侵襲和轉移。4) LICC1如何藉調控整合素介導的跨膜信號和粘著斑（ FA）的組裝的作用，影響細胞運動。在我們的前期研究裡，已經確定LICC1是一個嶄新的肝癌侵襲基因。我們發現， LICC1集中於FA和可能有助於FA組裝。我們假設LICC1調節整合素與肝和肝硬化微環境相互作用，並調控FA 組裝及卸裝，造成肝癌細胞運動和侵襲。5) 以小鼠模型確定的新穎的肝癌侵襲基因（如LICC1 ）及其牽涉的胞內信號傳導通路，是否可作為肝癌治療的的新治療標的。我們這項研究將有助於闡明肝癌的高侵襲性的成因，及發展新的治療方法以增進肝癌病人的存活率。

系統編號:PG10401-0070
原計畫編號:NHRI-EX104-10408BI